Дерматит витамин д: Дефицит витамина D у детей с атопическим дерматитом ассоциирован с тяжестью течения заболевания

On 15.04.197611.09.2021

Содержание

Дефицит витамина D у детей с атопическим дерматитом ассоциирован с тяжестью течения заболевания

Содержание 25-гидроксивитамина D при атопическом дерматите значительно ниже, чем в норме и не связано с уровнем ИЛ-31.

Витамин D играет ключевую роль в развитии атопического дерматита и уровень ИЛ-31 ассоциирован с выраженностью зуда при данном заболевании.

С целью определить связь уровня 25-гидроксивитамина D и ИЛ-31 в сыворотке крови больных атопическим дерматитом с тяжестью течения дерматоза был обследован 91 ребенок, страдающий атопическим дерматитом, и 32 ребенка контрольной группы без анамнеза или симптомов аллергических заболеваний.

Результаты исследования показали, что средний уровень 25-гидроксивитамина D при атопическом дерматите был значительно ниже, чем в контрольной группе. Содержание 25-гидроксивитамина D в периферической крови у больных атопическим дерматитом среднего и тяжелого течения было ниже по сравнению аналогичным показателем у больных с заболеванием легкой степени.

Также у детей с атопической сенсибилизацией уровень 25-гидроксивитамина D был значительно ниже, чем у несенсибилизированых детей. Величина индекса SCORAD обратно коррелировала с величиной сывороточного 25(ОН)D и положительно коррелировала с общим числом эозинофилов в крови и уровнем IgE у детей с атопическим дерматитом. Однако, уровень ИЛ-31 не был связан ни с тяжестью течения атопического дерматита, ни с содержанием 25(ОН)D в крови у больных детей. Кроме этого, у больных с атопическим дерматитом умеренной и тяжелой степени число эозинофилов в периферической крови было достоверно выше, чем у детей с легкими формами заболевания АД.

Таким образом, сывороточная концентрация витамина D связана с тяжестью течения атопического дерматита независимо от уровня ИЛ-31.

Cheon BR, Shin JE, Kim YJ, et al. Relationship between serum 25-hydroxyvitamin D and interleukin-31 levels, and the severity of atopic dermatitis in children. Korean J Pediatr. 2015 Mar;58(3):96-101

Атопический дерматит и витамин D: факты и противоречия

ВВЕДЕНИЕ

Атопический дерматит (АД), распространенный хронический воспалительный дерматоз, клинически отличающийся зудом, экзематозными бляшками и дефектом эпидермального барьера. В подавляющем большинстве АД развивается в детском возрасте и спонтанно прекращается до наступления пубертатного периода.

Наблюдения во всем мире подтверждают заметное увеличение распространенности АД, которая возросла с 1960 года в 3 раза. Согласно последним исследованиям распространенность АД в Соединенных Штатах варьирует в пределах 10-20% среди детей и 1-3% среди взрослых. Новые открытия в области генетики и патофизиологии АД указывают на важную роль структурных аномалий в эпидермисе, а также изменений в иммунной системе. Факторы окружающей среды и другие неустановленные аспекты могут влиять на проявления болезни. Все это делает этиопатогенез сложным и еще не полностью выясненым.

Витамин D участвует в костном метаболизме и кальциевом гомеостазе и идентифицирован как стероидный гормон. Исследования показывают на связь витамина D с повышенным риском развития злокачественных новообразований (особенно колоректального рака), атопических болезней, аутоиммунных, инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, метаболического синдрома, психоневрологических симптомов и смертности.

Гиповитаминоз D все чаще встречается в развивающихся странах. Распространенность этого заболевания широко варьирует в разных регионах, достигнув угрожающего роста 30-90%. Эталонные значения нормального, недостаточного и ущербного уровней витамина D в сыворотке крови являются спорными и далеки от завершения. Подсчитано, что каждые 3 из 4 американцев и 1 млрд человек во всем мире имеют недостаточность витамина D.

Для этого обзора, в PubMed был выполнен поиск с использованием ключевых слов «атопический дерматит», «витамин D» и «гиповитаминоз D». Поиск был ограничен статьями, опубликованными на английском языке, без ограничений по датам публикаций.

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ

АД-это хроническое воспалительное заболевание сопровождающееся сильным зудом, что часто проявляется в младенчестве или детстве и может сохраняться или начаться в зрелом возрасте. Оно может возникнуть как первое в детстве клиническое проявление атопического заболевания. «Атопический марш» развивается у детей с АД более чем в 50%, что проявляется сочетанием АД с бронхиальной астмой и / или аллергическим ринитом, как правило, в возрасте около 3 лет. Хронизация процесса, сильный зуд, обширные высыпания на коже крайне отрицательно отражаются на качестве жизни. При этом индекс качества жизни при АД ниже, чем при астме, диабете, муковисцидозе и энурезе. В связи с этим АД может вызвать симптомы депрессии, социальной изоляции и расстройства самовосприятия.

Для постановки клинического диагноза используют критерии, предложенные Hanifin и Rajka (1980), которые подразделяются на основные и второстепенные. Для установления диагноза достаточно 3 критериев каждой категории

Диаграмма 1

Диагностические критерии атопического дерматита

1.Основные Критерии

1.1.Зуд

1.2.Типичная морфология и локализация

1.3. Хронический рецидивирующий дерматит

1.4. Личный или семейный анамнез атопии

2. Дополнительные критерии

2.1.Ксероз

2.2.Ихтиоз / Keratosis pilaris / Palmar hyperlinearity

2.3. Положительная кожная реактивность

2.4. Повышенный уровень IgE

2.5. Начало в раннем детском возрасте

2.6. Склонность к кожным инфекциям

2.7. Дерматит на руках и ногах

2.8.Экзема сосков

2.9. Хейлит

2.10. Конъюнктивит

2.11. Складки Dennie-Morgan

2.12. Кератоконус

2.13. Передняя субкапсулярная катаракта

2.14. Периорбитальная гиперпигментация

2.15. Бледность лица / эритема лица

2.16. Pityriasis alba

2.17. Кожные складки на передней поверхности шеи

2.18. Пот-индуцированный зуд

2.19. Непереносимость шерсти и липидных растворителей

2.20. Перифолликулярная акцентуация

2.21. Пищевая непереносимость

2.22. Изменение течения заболевания под воздействием окружающей среды или эмоциональных факторов

2.23. Белый дермографизм

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ

В течение длительного времени считалось, что АД обусловлен дисфункцией кератиноцитов. Однако, в последние два десятилетия в связи с прогрессом в понимании патогенеза АД, его стали также рассматривать как иммунную дисрегуляцию. Помимо важности факторов окружающей среды появились новые понятия, демонстрирующие иммунологические и воспалительные нарушения

Хотя почти у 70% пациентов с АД прослеживается атопия в семейном анамнезе с такими заболеваниями у близких родственников как астма и аллергический риносинусит, его распространенность варьирует между странами и даже регионами в пределах одной страны. Исследования указывают на более высокую частоту и распространенность АД в прозападных и развитых стран. Таким образом, факторы окружающей среды, включая воздействие солнца, гигиенические и пищевые привычки оказывают решающую роль в выражении атопических проявлений.

Вполне возможно, что раннее воздействие микроорганизмов, распространенных в развивающихся странах, способствует созреванию иммунной системы, снижению заболеваемости. Считается, что контакт с микроорганизмами с помощью фекально-оральным путем, имеет больший защитный эффект, чем через дыхательные пути.

Из-за сниженного иммунитета при АД кожа легко подвергается колонизации и инфекции микроорганизмами, особенно Staphylococcus aureus и Herpes simplex virus. S. aureus могут быть обнаружены в 90% АД, при этом возможна колонизация видимо здоровой кожи. Эти возбудители потенциально усугубляют заболевание или способствуют постоянному воспалению кожи пациентов с АД, т.к. выделяют токсины с суперантигенными свойствами, вызывающие активацию Т-клеток и других клеток иммунной системы.

Геномные исследования указывают на вероятное полигенное наследование. Существует, однако, относительно низкая сочетание АД у монозиготных близнецов, что указывает на мульти-причинно-следственный патогенез, что влияет на риск развития болезни и ее клинических проявлений.

В крупном когортном исследовании риск ребенка заболеть АД был в 3,4 раза выше, если один или оба родителя имели АД , в 1,5 раза выше — если родители страдали бронхиальной астмой и в 1,4 раза выше, если родители страдали аллергическим ринитом. В ходе исследований были выявлены несколько генов, связанных с АД, но ни один из них не был окончательно определен как специфический локус или ген

. Выявленные гены кодируют белки, участвующие преимущественно в барьерной функции кожи, а также во врожденном и адаптивном иммунных ответах.

СИНТЕЗ ВИТАМИНА D

Витамин D-это жирорастворимый витамин синтезирующийся в основном в коже. Под воздействием на кожу УФО 7-дегидрохолестерин превращается в витамин D3 (холекальциферол). Витамин D также может быть получен через продукты питания и пищевые добавки (витамин D2-эргокальциферол или D3). Кожа не может синтезировать витамин D2.

Витамин D увеличивает кишечную абсорбцию кальция, таким образом, будучи связанным с метаболизмом в костной ткани. Его недостаток у детей приводит к рахиту. Кроме того, он участвует в важнейших регуляторных механизмах врожденного и адаптивного иммунитета. Текущие данные показывают, что витамин D влияет на функционирование более чем 200 различных генов.

Витамины D2 и D3-гидроксилируются в печени при участии фермента 25-гидроксилазы с образованием 25-гидроксивитамина D или кальцидиола [25(OH)D]. В почечных канальцах, 25(OH)D гидроксилируется при участии фермента 1α-гидроксилазы (CYP27B1) в 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)₂D], кальцитриол, биологически активную форму витамина D, который связывается с ядерным рецептором витамина D (VDR) в тканях-мишенях. Рецепторы витамина D широко представлены в более чем 30 тканях и органах. Фермент 1α-гидроксилаза также вырабатывается в других органах, включая желудочно-кишечный тракт, кожу, сосуды, остеобласты и остеокласты.

По уровню Кальцидиола или 25(OH)D в сыворотке крови определяют общий уровень витамина D, поскольку он является основной формой витамина D. Эта циркулирующая форма является биологически неактивной, имеет период полураспада 2-3 недели и уровень его примерно в 1000 раз выше, чем 1,25-дигидроксивитамина D. Более 95% измеряемого кальцидиола в сыворотке крови составляет 25(OH)D3.

Кальцитриол или 1,25(OH)2D синтезируется в тканях и оказывает регулирующее действие на ряд генов, участвующих в клеточной пролиферации, дифференцировке, апоптозе и ангиогенезе. Это объясняет выявленную недавно связь дефицита витамина D с повышенным риском развития злокачественных опухолей в таких органах, как молочная железа, прямая кишка, поджелудочная железа. Кальцитриол, произведенный в почках уменьшает выработку ренина и стимулирует секрецию инсулина панкреатическими β-клетками. Кальцитриолом регулируются несколько функций кожи, среди которых: пролиферация кератиноцитов, ингибирование и стимуляция их дифференцировки, в том числе проницаемости кожного барьера, формирование и стимулирование врожденного иммунитета и цикла волосяного фолликула.

Недостаточность витамина D представляет возрождающуюся глобальную проблему здравоохранения. Изменения в образе жизни, которые произошли в последние десятилетия – уменьшение пребывания на солнце из-за работы в закрытых помещениях, использование защитной одежды и солнцезащитных кремов, в значительной мере объясняют распространенность авитаминоза D. Недостаточное потребление продуктов, богатых витамином D и его предшественников является отягчающим фактором. Есть группы, подверженные большему риску авитаминоза D, в том числе женщины, афро-американцы и люди с избыточной массой тела. Несомненные преимущества использования солнцезащитного крема в настоящее время столкнулись с ожесточенными спорами в научном мире о способности фотозащитных средств усугублять дефицит витамина D, препятствуя попаданию УФЛ на кожу, тем самым затрудняя синтез витамина D .

К факторам риска дефицита витамина Д или его недостаточности относят отсутствие воздействия солнца, пигментацию кожи, закрытый тип одежды (фата, шарфы и др.), Использование солнцезащитных кремов, ожирение, возраст (в возрастной группе риска новорожденные, дошкольники, пожилые), заболевания печени, мальабсорбция, короткий кишечник, препараты (например, рифампицин, глюкокортикоиды, anticon — vulsants), низкий социально-экономический статус, недоедание и дефицит белка, загрязнение атмосферы.

Меланин действует как естественный солнцезащитный крем и снижает производство витамина D в коже человека. Лица с темной кожей требуют более длительного пребывания на солнце, чтобы получить такое же количество витамина D как у человека со светлой кожей.

В тропиках (между широтах 23.5°С.ш. и 23,5°Ю.Ш.) UVB лучи более интенсивны и синтез витамина D возможен в течение года. В зонах умеренного климата (23.5º — 66.5º), люди не имеют достаточно УФО для синтеза витамина D. В то время как жители крайнего севера не получают достаточно UVB-излучения в течение всего года. Синтез витамина D также зависит от сезона года с сезонным спадом, наблюдающимся в зимний период. Исследования показали распространенность дефицита витамина D ниже 10 мг/мл в диапазоне от 0 до 32% у подростков, в зависимости от географической широты и сезона.

Среди лиц, имевших нормальный уровень витамина D, наблюдалось снижение риска развития различных видов рака, бактериальных инфекций, ревматоидного артрита, болезни Крона, заболеваний пародонта, рассеянныго склероза, астмы, атопического дерматита, сахарного диабета 1 типа, метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, заболеваний периферических артерий, гипертонической болезни, хронических заболеваний почек, мышечной слабости, когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера, депрессии и преждевременной смерти.

Несмотря на многочисленные исследования, нет единого мнения об оптимальном уровне сывороточного витамина D. Уровень кальцидиола, необходимый для здоровья костей, как правило, устанавливают путем оценки уровня компенсаторного повышения сывороточного паратиреоидного гормона (ПТГ). Этот уровень разный — в зависимости от изучаемого населения — примерно между 12 и 30 нг / мл. Однако, выработаны следующие контрольные уровни кальцидиола в сыворотке крови: дефицит — < 20 нг/мл, недостаточность-20-29,9нг/мл, норма-30-100нг/мл

С учетом физиологии витамина D предполагается, что распространенность дефицита будет низкой в солнечных странах. Однако, существует высокая распространенность гиповитаминоза D даже в тропических зонах. Гиповитаминоз D является широко распространенной проблемой, присутствующей во всех возрастных группах в развивающихся странах. Это одна из самых распространенных проблем со здоровьем в детстве наряду с инфекционными болезнями и недоеданием. Этот гиповитаминоз весьма распространен в Китае, в Монголии, в Африке к югу от Сахары, на Ближнем Востоке и в Латинской Америке, особенно у детей, женщин и стариков. В Китае и Монголии им страдают более 50% детей.

При исследовании 136 подростков недостаточность витамина D обнаружена у 60%. Подростковый возраст является критическим для формирования костной массы. То же исследование показало, что только 14% подростков потребляют суточную норму витамина D и авторы предлагают добавление витамина D в пищевые продукты, употребляемые подростками.

Однако клинические исследования по-прежнему необходимы, чтобы оценить влияние добавок витамина D.

Витамин D играет важное значение среди факторов, участвующих в генезе АД. В дополнение к его классической роли в гомеостазе кальция недавние исследования показывают участие витамина D в иммуномодуляции и дифференциации клеток, изменяя локальный баланс кальция и связывание ядерных рецепторов, которые регулируют транскрипцию генов. Витамин D связан с синтезом антимикробных пептидов кератиноцитами. Витамин D и его аналоги играют большую роль в развитии таких заболеваний, как АД, псориаз, витилиго, акне и розацеа.

СООТНОШЕНИЕ МЕЖДУ СЫВОРОТОЧНЫМИ УРОВНЯМИ ВИТАМИНА D И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬЮ / ТЯЖЕСТЬЮ АД

Peroni et al.. (2011) оценили взаимосвязь между витамином D и тяжестью АД. В исследование включено 37 детей с АД. Сывороточные уровни кальцидиола были выше у пациентов с легкой степенью АД по сравнению с умеренной или тяжелой. Данные показывают, что дефицит витамина D может быть связан с тяжестью бронхиальной астмы.

Было показано, что у детей, рожденных от матерей, не принимавших витамин D во время беременности, чаще развивался АД, чем у принимавших его. Исследования демонстрируют более высокую распространенность бронхиальной астмы у детей, родившихся осенью и зимой по сравнению с родившимися весной и летом.

Климат и солнечный свет (ультрафиолетовое излучение), влияют на активность АД. Ассоциации были найдены у пациентов с псориазом. Orgaz-Молина et al.. (2012) сообщили о высокой распространенности (у 25,6%), недостатка витамина D (<20 нг / мл) у 43 пациентов с псориазом, независимо от возраста, пола и тяжести заболевания. Низкие уровни кальцидиола были негативно связаны с маркерами активности воспалительного процесса.

При псориазе и АД выявлена прямая зависимость между величиной дефицита витамина D и тяжестью заболевания.

Грудное вскармливание в течение первых четырех месяцев жизни, как было показано, снижает риск АД до 4-летнего возраста. Грудное вскармливание, как правило, подразумевает низкое потребление витамина D3, в то время как замена молочных смесей и молочных напитков на каши, обогащенные витамином D3, обеспечивают значительно более высокое потребление D3. Милнер et al.. (2004), наоборот, наблюдая более чем 8000 темнокожих детей, показали, что в раннем младенческом возрасте добавки в пищевые продукты D3 (в первые 6 месяцев жизни), были связаны с повышенным риском развития пищевой аллергии и астмы. Большое когортное исследование, проведенное в Финляндии, показало, что прием витамина D в течение первого года жизни был связан с большей распространенностью атопии и аллергических ринитов.

Может ли быть значимой связь между уровнем витамина D в сыворотке крови и увеличением распространенности бронхиальной астмы у детей с повышенным потреблением этого витамина в раннем возрасте? Или это результат раннего воздействия различных антигенов, ассоциированных с повышенной кишечной проницаемостью?

Материнский профиль витамина D во время беременности также важен. У детей, чьи матери имели повышенный уровень сывороточного витамина D, был выше риск экземы на 9 месяце и астмы в возрасте 9 лет.

Chiu et al.. (2013), в одном из последних опубликованных исследований о связи между витамином D и АД, оценивали 94 детей от 1-16 лет, проживающих в городских Милуоки (США). Не было выявлено статистически значимая корреляция между витамином D и течением АД. Интересно, что у детей с легкими проявлениями сывороточные уровни витамина D были ниже, чем в группах с умеренной и тяжелой болезнью, хотя эта разница не была статистически значимой.

Изложенные выше данные указывают на то, что данный вопрос очень спорный. Иногда витамин D считается защитным фактором, иногда наоборот — фактором риска развития бронхиальной астмы. Однако, преобладают работы, указывающие на обратную зависимость между уровнем сывороточного витамина D и распространенностью и степенью тяжести АД.

ВИТАМИН D: ИММУННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

Витамин D участвует в важнейших регуляторных механизмах врожденного и адаптивного иммунитета. Кальцитриол ингибирует пролиферацию Т-клеток и Th27 клеток (способных производить IL-17 и IL-22). Кроме того, регуляторные CD4 + / CD25 + Т-клетки усиливаются кальцитриолом с последующей стимуляцией продукции IL-10, что дополнительно снижает развитие Th2 и Th27 клеток.

Витамин D участвует в синтезе эндогенных антибиотиков, играющих центральную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний кожи, таких как АД и псориаз. Исследования in vitro показывают, что кальцитриол индуцирует в кератиноцитах экспрессию кателицидина – антимикробного пептида широкого спектра, повышающего антимикробную активность в отношении S. аureus. В исследовании было отмечено значительное увеличение уровня кателицидина в кожных поражениях у 14 пациентов с умеренной и тяжелой формой болезни Альцгеймера после лечения оральным витамином D в течение 21 дня. Эти результаты позволяют предположить, что витамин D в виде пищевых добавок существенно индуцирует производство кателицидина в поврежденной коже пациентов с АД.

UVB-фототерапия успешно используется в течение многих лет при лечении АД. Недавние исследования показали, что UVB-индуцированный витамин D-это возможный посредник улучшения симптомов и уменьшения тяжести заболевания. Мэтисон et al.. (2010) показали, что люди с дефицитом витамина D имели существенное увеличение риска инфекции метициллин-резистентным S. aureus (MRSA). Однако, неясно, является ли прием витамина D причиной уменьшения колонизации MRSA.

ВИТАМИН D И БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ КОЖИ

Кальцитриол [1,25(OH)₂D], как известно, модулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. По этой причине, аналог витамин D3 был использован для нормализации гиперпролиферации, происходящей в коже, пораженной псориазом.

В экспериментах с мышами, Hong et al.. (2008) наблюдали быстрое восстановление кожного барьера в группе получавших узкополосную фототерапию. Причиной ускорения восстановления эпидермального барьера при этом был признан повышенный синтез витамина D, индуцированный фототерапией. Кератиноциты экспрессируют высокий уровень 1α-гидроксилазы. Продукт этого фермента, кальцитриол (1,25(OH)₂D), способствует in vitro дифференцировке кератиноцитов. У мышей, которые лишены этого фермента, происходит снижение инволюкрина, филлагрина и лорикрина — маркеров дифференцировки кератиноцитов, необходимых для формирования кожного барьера.

Исследования псориаза указывают на то, что топический кальципотриол – аналог кальцитриола, в большей степени оказывает воздействие на процессы пролиферации и дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, чем на воспалительный процесс в коже.

Russel (2012) изучал взаимосвязь между уровнем кальцитриола в сыворотке крови и проницаемости рогового слоя у 83 пациенток от 18 до 45 лет. Автор обнаружил у пациенток с низкой степенью увлажнения кожи низкий уровень сывороточного кальцитриола. Наблюдениями установлено, что топические ингибиторы кальциневрина способны частично исправлять барьерный дефект кожи при АД и что гентамицин может восстановливать производство филлагрина, что является дополнительным доказательством сложных взаимодействий между эпидермальным барьером и иммунной системой.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ДОБАВОК ВИТАМИНА D ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ

Прошедшие клинические испытания показывают терапевтическую роль добавок витамина D в лечении АД.

Sidbury et al.. (2008) провели рандомизированное двойное слепое исследование, в котором 11 детей в возрасте 2-13 лет получали 1000 МЕ витамина D или плацебо в течение одного месяца. Четверо из пяти детей, получавших витамин D, показали улучшение, в то время как только один из шести детей в контрольной группе улучшение. Небольшое количество участников ограничивает достоверность исследования.

Amestejani et al.. (2012) опубликовано рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 30 пациентов, получавших витамин D 1600 ме / день и 30 пациентов, получавших плацебо. Через 60 дней в группе получавших витамин D наблюдалось значительное улучшение, независимо от исходной тяжести АД. В группе плацебо, улучшение состояния было незначительным (р> 0,05). Сывороточные уровни витамина D в группе лечения были достоверно выше исходных значений (p = 0,001). Результаты исследования показывают, что прием витамина D улучшает течение АД.

В другом исследовании оценивалось воздействие витаминов D и Е в качестве добавки к пище на клинические проявления АД. В рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование были включены 45 пациентов с АД. Клиническое улучшение было оценено по индексу SCORAD, значительное улучшение которого спустя 60 дней наблюдалось в группах, получавших витамин D, или E, или оба витамина одновременно (p = 0,004).

ВЫВОДЫ

Гиповитаминоз D является потенциальным фактором риска для инфекций, аллергических и хронических заболеваний. Возможные последствия гиповитаминоза D, его высокая распространенность вызывают тревогу. Существует необходимость проведения общественным здравоохранением медицинского просвещения о важности витамина D, особенно в странах, где существует высокая распространенность гиповитаминозов.

Существует несколько ограничений в исследованиях витамина D, таких, как отсутствие стандартизации на измерение его уровня в сыворотке крови, широкий диапазон эталонных значений, используемых для определения недостаточности, что затрудняет оценку реального состояния пациента.

Роль витамина D и его метаболитов в пре-и постнатальном созревании лимфоидных и эпителиальных тканей, вовлеченных в развитие кожных и респираторных аллергических проявлений, остается спорным. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эту дискуссию. Делать сегодня какой-то вывод было бы преждевременным.

Есть обнадеживающие результаты, касающиеся терапевтического использования адъювантной терапии витамином D при АД, к которым, между тем, следует относиться с осторожностью. Необходимы рандомизированные контролируемые испытания по разработке оптимальной дозы, продолжительности лечения и изучению влияния добавок витамина D при различных состояниях здоровья. В области АД будущие исследования должны установить оптимальные уровни витамина D, необходимые для поддержания нормального состояния кожи и роль витамина D при сухой коже.

Целесообразность использования витамина D при АД продиктована защитой, которую обеспечивает грудное вскармливание, низкой минеральной плотностью костной ткани у пациентов с АД, клиническим улучшением АД после пребывания на солнце и эффектом от фототерапии.

Витамин D уменьшает восприимчивость к инфекциям у пациентов с АД и контролирует местный воспалительный иммунный ответ, представляющий собой перспективный инструмент для понимания и лечения этого хронического воспалительного заболевания.

Опыт применения витамина D3 в комплексной терапии атопического дерматита у детей

SOVREMENNAYA PEDIATRIYA.2016.3(75):94-96; doi10.15574/SP.2016.75.94

Опыт применения витамина D3 в комплексной терапии атопического дерматита у детей

Сельская З. В.

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Цель: исследовать эффективность применения витамина D3 в комплексной терапии атопического дерматита (АД) у детей.

Пациенты и методы. Обследовано 42 ребенка с АД в возрасте от 3 до 16 лет. У 7 (16,7±5,8%) детей была легкая степень АД, у 22 (52,4±7,7%) — средняя, у 13 (31,0±7,1%) — тяжелая. Определение 25(ОН)D проводили с помощью электрохемилюминисцентного метода.

Результаты. Средний показатель 25(ОН)D в сыворотке крови детей с АД до приема препарата витамина D3 составил 19,63 нг/мл (Me=19,63; Q1=12,90; Q3=22,17), а после приема холекальциферола — 29,13 нг/мл (Me=29,13; Q1=22,71; Q3=31,15). Для усиления терапевтического эффекта детям с АД были назначены повышенные дозы холекальциферола — 4000 МЕ ежедневно в период ремиссии заболевания и 5000 МЕ ежедневно во время обострения болезни курсом два месяца в комплексе терапевтических мероприятий. После приема витамина D3 средний показатель 25-гидроксикальциферола составил 42,44 нг/мл (Me=42,44; Q1=40,23; Q3=58,75). Ни у одного ребенка не определялся уровень 25(ОН)D в сыворотке крови, превышающий нормальные величины (>80 нг/мл), и не было клинических признаков гипервитаминоза. После длительного применения холекальциферола у детей с АД отмечалось облегчение течения заболевания.

Выводы. Существует корреляционная связь между развитием АД и уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови у детей. Детям с АД необходимо назначать витамин D3 круглогодично, кроме летних месяцев, улучшая течение заболевания.

Ключевые слова: дети, атопический дерматит, лечение, витамин D.

Литература:

1. Іщейкін К. Є. Аналіз розповсюдженості та захворюваності на атопічний дерматит серед дитячого населення Полтавської області за період 2003—2007 рр. / К. Є. Іщейкін // Журнал дерматовенерології та косметології ім. М.О. Торсуєва. — 2009. — № 1—2 (18). — С. 23—32.

2. Охотнікова О. М. Атопічний дерматит: сучасний погляд педіатра і дитячого алерголога / О. М. Охотнікова // Лікарська справа. — 2011. — № 3/4. — С. 29—40.

3. Тяжка О. В. Вітамін Д-дефіцит — один із факторів розвитку алергічних захворювань у дітей / О. В. Тяжка, З. В. Сельська // Современная педиатрия. — 2013. — № 5 (53). — С. 225.

4. Тяжка О. В. Вітамін Д-статус у дітей з алергічними захворюваннями у весняно-літній період / О. В. Тяжка, З. В. Сельська // Міжнародний журнал педіатрії, акушерства і гінекології. — 2013. — № 3 (4). — С. 12—17.

5. Тяжка О. В. Динаміка рівня вітаміну Д у дітей з алергічними захворюваннями внаслідок ендогенного та екзогенного джерел його надходження в організм / О. В. Тяжка, З. В. Сельська, С. М. Зініч // ПАГ. — 2013. — № 5 (76). — С. 40—43.

6. Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels and severity of atopic dermatitis in children / D. G. Peron, G. L. Piacentini, E. Cametti [et al.] // Br. J. Dermatol. — 2011. — Vol. 164 (5). — P. 1078— 1082. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2133.2010.10147.x; PMid:21087229

7. Holick M. F. Evalution, treatment and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline / M. F. Holick, N. C. Binkley, H. A. Bischoff Ferrari // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — № 96 (7). — P. 1911—19. http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-0385; PMid:21646368

Витамин D и атопический дерматит

Bochkareva Mariya Aleksandrovna PhD Candidate in Medicine, pediatrician, allergist-immunologist, OOO (LLC) «Klinika Pyati Blag», tel. +7 927 7051857, e-mail: [email protected], address: bld. 3, 3 Osipenko str, Samara, 443110

Bulgakova Svetlana Viktorovna PhD in Medicine, associate professor, head of the Department of Geriatrics and Age Endocrinology, FSBEI HE Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, chief geriatrician of the Ministry of Health of the Samara Region, tel. +7 902 3382439, e-mail: [email protected], address: 89 Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation

Melikova Anula Viktorovna director, obstetrician-gynecologist, OOO (LLC) «Klinika Pyati Blag», tel. +7 927 7339929, e-mail: [email protected], address: bld. 3, 3 Osipenko str, Samara, 443110

Allergic diseases, in particular, atopic dermatitis, are becoming a global health problem due to the rapid spread, both as an independent disease and as a predictor of the development of bronchial asthma. Discovery of all the processes of the pathogenesis of atopic dermatitis will provide great opportunities for the prevention and treatment of this disease. In this regard, special attention is paid to vitamin D, which becomes more and more popular all over the world every year. In addition to the known and studied consequences of vitamin D deficiency for skeletal system health and mineral metabolism, recent studies have shown that calcitriol, the active form of vitamin D, is involved in many biological processes in the body, including the regulation of the immune system. The discovery of the vitamin D receptor on various cells of the body opens up new prospects for studying the course of various diseases, such as diabetes mellitus, vascular atherosclerosis, obesity, autoimmune diseases, oncology and allergies. The review will be devoted to this problem. 38 foreign and 2 domestic sources are cited.

Витамин d и аллергические болезни у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-3-166-172

ОБЗОР

Обзоры

Смирнова Г.И., Румянцев Р.Е.

витамин d и аллергические болезни у детей

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова», 119991, г. Москва, Россия, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Представлены современные данные об участии витамина D в формировании различных форм аллергической патологии у детей. Спектр знаний о биологическом значении витамина D в последнее время значительно расширился. Описаны особенности метаболизма витамина D и его участие в ведущих звеньях патогенеза атопи-ческого дерматита (АД): в регуляции иммунного ответа, нарушениях целостности эпидермального барьера и реализации аллергического воспаления в коже. Обсуждается патогенетическое значение дефицита витамина D в формировании бронхиальной астмы (БА). Указаны возможности использования витамина D и его аналогов при АД и БА. Авторы полагают, что компенсация дефицита витамина (гормона) D при аллергической патологии является важной профилактической и лечебной задачей в рамках терапевтических стратегий, направленных на улучшение качества жизни больных детей.

Ключевые слова: обзор; витамин D; аллергические болезни; дефицит витамина D; атопический дерматит у детей; бронхиальная астма; патогенез; эпидермальный барьер; иммунный ответ; компенсация дефицита.

Для цитирования: Смирнова Г.И., Румянцев Р.Е. Витамин D и аллергические болезни у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20 (3):166-172. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20 (3) -166-172

Smirnova G.I., Rumyantsev R.E.

VITAMIN D AND ALLERGIC DISEASES IN CHILDREN

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation

There are presented data on the participation of vitamin D in the formation of various forms of allergic pathology in children. The spectrum of knowledge about the biological properties of vitamin D has recently expanded significantly. There are described peculiarities of metabolism of vitamin D and its participation in the leading links of the pathogenesis of atopic dermatitis (AD): in the regulation of the immune response, violations of the integrity of the epidermal barrier and the realization of allergic inflammation in the skin. The pathogenetic significance of vitamin D deficiency in the formation of bronchial asthma (BA) is discussed. Possibilities of the use of vitamin D and its analogues in AD and BA patients are indicated. The authors believe the compensation for vitamin D (hormone) D deficiency in allergic pathology to be an important preventive and curative task within the framework of therapeutic strategies aimed at improving the quality of life of sick children.

Keywords: review; vitamin D; allergic diseases; vitamin D deficiency; atopic dermatitis in children; bronchial asthma; pathogenesis; epidermal barrier; immune response; compensation of deficiency.

For citation: Smirnova G.I., Rumyantsev R.E. Vitamin D and allergic diseases in children детей. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20(3): 166-172. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-166-172

For correspondence: Galina I. Smirnova, MD, PhD, DSci., Professor of the Department of Pediatrics and Pediatric Infectious Diseases, Faculty of Pediatrics of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail [email protected]

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received 10.04.2017 Accepted 20.04.2017

еуклонное увеличение распространенности аллергии в последние десятилетия является одной из актуальных проблем медицины. По данным ВОЗ аллергия является глобальной

Для корреспонденции: Смирнова Галина Ивановна, заслуженный врач РФ, доктор мед. наук, проф. каф. педиатрии и детских инфекционных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, е-таП: [email protected]

пандемией, настоящим бедствием современности. У каждого третьего человека на Земле имеются проявления аллергии. Согласно прогнозам через 20-30 лет около 50% населения нашей планеты будет страдать от аллергических болезней [1-3]. Особую тревогу вызывает тот факт, что значительную часть таких больных составляют дети и подростки. Причинами роста аллергических болезней считаются генетические и иммунные нарушения, экологические факто-

REVIEW

ры внешней среды, изменения питания и микробиоты кишечника, а также современный урбанизированный стиль жизни [4-6]. Вместе с тем обнаружена тесная связь между дефицитом витамина D и развитием аллергических болезней [7-9]. Следует отметить, что в последние 5 лет число работ, посвященных влиянию витамина D на формирование аллергической патологии, многократно увеличилось, что указывает на высокую актуальность этой проблемы [10-12].

Биологические особенности и метаболизм витамина D. Несмотря на то, что основные функции витамина D известны давно (участие в фосфорно-кальциевом обмене и профилактика рахита у детей), спектр знаний о нем в последнее время значительно расширился [11-13]. Исторически сложилось так, что витамином D называют два родственных жирорастворимых соединения — эргокальциферол и холе-кальциферол. Поэтому принято обобщенное название витамина D — кальциферолы [13]. Они являются жирорастворимыми соединениями и накапливаются в организме, поэтому при передозировке витамина D могут возникнуть серьезные осложнения. Эргокальциферол (витамин D2) может поступать только с пищей растительного происхождения. Холекальциферол (витамин D3) синтезируется эпидермисом под действием ультрафиолетовых лучей (UVB) в диапазоне 280-315 нм и поступает в организм человека с пищей [14].

В отличие от других соединений витамин D по существу не является витамином в принятом понимании этого термина, поскольку поступает в организм в неактивной форме и только за счет двухступенчатого метаболизма превращается в активную гормональную форму [15]. Для его активации холекальциферол сначала в печени при участии фермента 25-гидроксилазы (CYP27A1) гидрокси-лируется по 25-атому углерода с образованием 25-гидроксихолекальциферола (25(HO)D) или кальци-диол, а затем в почках последний гидроксилируется в 1,25-дигидрокси-холекальциферол (1,25(OH)2D3) или кальцитриол. Этот процесс гидроксилирования, протекающий в почках под действием митохондриаль-ной 1а-гидроксилазы (CYP27B1), является скорость лимитирующей реакции, определяющей уровень эндогенной продукции кальцитриола, как активной формы витамина D3 [16]. Увеличение концентрации кальцитриола по принципу обратной связи тормозит синтез 1а-гидроксилазы почек, ингибируя его образование. Затем кальцитриол транспортируется в крови комплексом с белком-переносчиком, связывается с внутриклеточными рецепторами, взаимодействует с хроматином ядра и изменяет скорость трансляции различных белков. В клетках-мишенях это способствует синтезу белков, обеспечивающих всасывание кальция и фосфатов в энтероциты [16-18].

Физиологическое значение. Витамин D жизненно необходим для обеспечения оптимального состояния здоровья человека[17]. Витамин D является уникальным соединением, действующим и как витамин, и как гормон [15]. В обеих формах (кальциферолы) витамин D является провитамином и одновременно это прогормон (витамон), секостероидная сигнальная молекула смешанного, дистантного и местного

действия [19]. Как витамин он поддерживает уровень неорганического фосфора и кальция в плазме крови выше порогового значения и повышает всасывание кальция в тонкой кишке. Как активный гормон действует кальцитриол (1,25(OH)2D3), образующийся в почках, который несколько отличается от стероидных гормонов позвоночных, хотя также построен на основе холестерина. Под влиянием UVB при раскрытия кольца B кальцитриол образует так называемый «секостероид» (стероид с раскрытым кольцом) [20]. В отличие от других витаминов к активной форме витамина D в клетках различных органов и тканей выявлены специфические рецепторы.

Регуляторные эффекты витамина D. Клеточные эффекты кальцитриола (1,25(OH)2D3) реализуются посредством лиганд-зависимых регуляторных молекул, называемых рецепторами к витамину D (vitamin D receptors — VDR) и относящихся к суперсемейству ядерных рецепторов [21]. Функции VDR заключаются в способности модулировать биологические реакции в тканях-мишенях путем регуляции транскрипции генов, что приводит к связыванию витамина D с промоторными локусами генов-мишеней. Этот медленный геномный путь обусловливает изменения транскрипции генов в течение нескольких часов и дней. В этих условиях VDR взаимодействуют с другими транскрипционными факторами, например, с ко-активаторами транскрипции и кальцийсвязы-вающими белками, влияют на ядра клеток-мишеней и стимулирует транскрипцию ДНК и РНК, что сопровождается усилением синтеза специфических протеидов [22]. Другой путь взаимодействия с VDR — быстрый негеномный реализуется на поверхности клеток и способствует быстрому изменению генов (в течение нескольких секунд или минут) в зависимости от реакции [23].

Оценка адекватности обеспечения витамином D детей и взрослых в конкретных условиях до сих пор активно обсуждается, что связано с различными методами определения его содержания в крови. Надежным лабораторным тестом в настоящее время считается точное определение концентраций 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови при помощи жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) [24]. Его содержание в крови, обеспечивающее оптимальное здоровье костной системы у большинства людей в популяции, составляет 20 нг/мл (50 нмоль/л), а уровень < 20 нг/ мл определяется как дефицит [25, 26]. Потребность в витамине D повышена у людей, испытывающих недостаток UVB: проживающих в высоких широтах, жителей регионов с загрязненной атмосферой, работающих в ночную смену, лежачих больных, не бывающих на открытом воздухе и др. [14, 27]. При отсутствии достаточной инсоляции для профилактики гиповитаминоза D предпочтение отдается рациональному питанию с использованием обогащенных продуктов и витаминно-минеральных комплексов [28]. Активность препаратов витамина D выражается в международных единицах (ME): 1 ME содержит 0,000025 мг (0,025 мгк) химически чистого витамина D, т. е. 1 мкг содержит 40 МЕ.

Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-3-166-172

ОБЗОР

Витамин D и аллергические болезни. Витамин О обладает способностью не только формировать и поддерживать здоровье костной системы для предупреждения развития рахита у детей и остеомаляции у взрослых, но также играет роль в развитии сердечнососудистой и онкологической патологии, инфекционных и аутоиммунных болезней [17, 30-33]. Участие витамина О в формировании различных форм аллергической патологии вполне закономерно, так как он непосредственно реализует важнейшие регулятор-ные механизмы врожденного и адаптивного иммунитета [34, 35]. Практически во всех типах иммунных клеток обнаружены VDR, которые, являясь ядерными рецепторами, при активации оказывают мощное действие на иммунные клетки, особенно на макрофаги и Т-лимфоциты [36, 37] Активация VDR приводит к подавлению роста дендритных клеток, снижению ТЫ-клеточного ответа и, наоборот, усилению ^2-клеточного ответа, что способствует смещению баланса в сторону противовоспалительных цитокинов [38]. Посредством цитокинов витамин О предотвращает воспаление, блокируя взаимодействие иммунных клеток. Его иммуносупрессорная активность позволяет применять препараты витамина О и его аналогов для контроля аутоиммунных заболеваний, связанных с гиперпродукцией цитокинов [32, 33]. Именно противовоспалительные эффекты витамина О позволяют считать его одним из важнейших факторов иммунной защиты организма. VDR-зависимым является сигнальный путь, обеспечивающий диффе-ренцировку Т-лимфоцитов, что предполагает усиление атопической реактивности под действием данного витамина и считается одной из причин большей пораженности аллергией тех поколений детей, которые выросли в эпоху массовой профилактики рахита [33, 39, 40].

На фоне переоценки роли витамина О как имму-норегулятора достаточно убедительно показано, что его дефицит способствует росту заболеваемости не только хроническими инфекциями, но и острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), бронхиальной астмой (БА), хронической обструктивной болезнью легких и др., хотя при этих формах патологии изменения эндогенной продукции кальцидиола и кальци-триола имеют вторичный характер [41-43]. Установлены значимые корреляции между уровнями 25(ОН) О и частотой госпитализации по поводу ОРЗ у детей [44]. Учитывая это, следует отметить, что респираторные вирусы определяют круглый год, а эпидемии гриппа бывают преимущественно в зимнее время (в северных широтах), когда содержание витамина О в крови достигает минимальных значений. Очевидно, низкий сезонный уровень витамина О, а не высокую вирулентность, нужно рассматривать в качестве причины увеличения заболеваемости ОРЗ и гриппом в холодные месяцы года [44, 45].

Установлено также, что недостаточная обеспеченность детей витамином О тесно коррелирует с частотой пищевой аллергии и является значимым фактором развития атопического дерматита (АД), аллергического ринита (АР) и крапивницы у детей, а также более частых обострений БА [46-48].

Витамин D и атопический дерматит. АД, как

самое раннее и частое клиническое проявление аллергии у детей, характеризуется зудом, возрастной морфологией высыпаний и локализацией [6,49]. Это хроническое наследственно обусловленное аллергическое воспаление кожи, первым реализующееся в атопическом марше, является также фактором риска развития АР и БА[50]. Витамин О непосредственно участвует в реализации ведущих механизмов АД: генетической предрасположенности к атопии через генные полиморфизмы VDR, нарушения целостности эпидермального барьера и каскаде иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление в коже, которая является местом производства секосте-роидов и их депо. При этом кальцитриол регулирует активность пролиферации кератиноцитов, их диффе-ренцировку, формирование цикла волосяного фолликула [51].

Повышенный синтез витамина О, индуцированный узкополосной фототерапией, способствует ускорению восстановления эпидермального барьера посредством активации синтеза филаггрина, а также пролиферации кератиноцитов, которые в этих условиях экспрессируют большое количество каль-цитриола, ускоряющего их дифференцировку [52]. При уменьшении активности 1а-гидролазы происходит снижение содержания белков — инволюкрина, филаггрина и лорикрина — маркеров дифференциров-ки кератиноцитов, необходимых для формирования кожного барьера при АД. Установлено также, что топические ингибиторы кальциневрина способны частично исправлять барьерный дефект кожи при АД посредством локальных изменений активности этого фермента [53].

В коже обнаружено множество генов, работа которых регулируется витамином О. Эти участки, названные VDRE, примыкают к генам, активируемым белковым комплексом VDR-RXR [40, 54]. Это гены, кодирующие продукцию кератиноцитами эндогенных пептидов — кателицидина LL37 и р2-дефензина, обладающих широким спектром антимикробной активности в отношении патогенной микробиоты кожи [55]. Витамин О активирует синтез кателицидина также эпителием респираторного тракта, что препятствует проникновению патогенов в нижние дыхательные пути. В человеческих моноцитах/макрофагах активация То11-подобных рецепторов вызывает антимикробную активность, зависимую от VDR [40].Е [59].

Данные о частоте дефицита витамина О в популяции неоднозначны, что обусловлено географией, уровнем годовой инсоляции, климатом, характером и привычками питания населения. Показано, что свыше 50% людей в мире имеют дефицит витамина О. Кроме того уровень 25(ОН)О с возрастом снижается даже у тех, кто проживает в регионах с достаточным уровнем инсоляции, среди пожилых людей этот показатель достигает 80-90%. [60]. Учитывая, что УФ-излучение увеличивает концентрацию витамина О в сыворотке крови можно полагать, что клиническое улучшение течения АД опосредовано витамином О, что позволяет контролировать распространенность АД на молекулярном уровне.

Целесообразность использования витамина О при АД продиктована клиническим улучшением течения болезни после пребывания больного на солнце и эффектом фототерапии. При этом витамин О и его аналоги уменьшают восприимчивость к инфекциям у больных АД и контролируют местный воспалительный иммунный ответ [57-59].Е [62]. Установлено, что при низких уровнях витамина О в крови больных БА заболевание протекает тяжелее, приступы развиваются чаще, по сравнению с пациентами, которые применяли при БА препараты витамина О [63]. Однако при дополнительном введении витамина О в дозах от 500 до 2000 Ед/сутки, было обнаружено, что в 59% случаев уменьшился риск обострений БА. Установлено также, что у пациентов с легкой и среднетяжелой БА добавление к стандартному лечению препаратов витамина О приводило к уменьшению частоты тяжелых астматических приступов [64]. Пероральные формы витамина О (холе-кальциферола) назначались на срок от 4 до 12 мес, а дозировки колебались от 500-1200 МЕ/сутки до введения препарата раз в неделю, раз в две недели или раз в месяц, иногда с болюсным введением. В целом, дополнительный прием витамина О ассоциировался с существенным снижением частоты обострений

астмы. Установлено также, что прием витамина D сократил потребность в стероидном лечении приступов БА [65]. При этом авторами отмечается необходимость проведения комплексных исследований для того, чтобы определить, является ли прием витамина D способом предотвратить развитие БА и как его применение влияет на больных с тяжелой формой БА [65].

Таким образом, спектр жизненно важных биологических эффектов витамина D чрезвычайно широк, а распространенность его дефицита достаточно высока. Именно поэтому компенсация дефицита витамина D является важной профилактической и лечебной задачей в рамках новых терапевтических стратегий, направленных на улучшение качества жизни больных детей с различными формами аллергической патологии.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Genuneit J., Seibold A.M., Apfelbacher C.J., Konstantinou G.N., Koplin J.J., La Grutta S et al. Overview of systematic reviews in allergy epidemiology. Allergy. 2017. doi: 10.1111/all.13123.

2. Смирнова Г.И. Управление течением болезни: атопический дерматит у детей. Рос. педиатр. журн. 2014; 17 (6): 45-53.

3. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy AsthmaProc. 2012; 33 (3): 227-34.

4. Williams H.C. Epidemiology of human atopic dermatitis-seven areas of notable progress and seven areas of notable ignorance. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 3-9.

5. Anto J.M., Bousquet J., Akdis M., Auffray C., Keil T., Momas I. et al. Mechanisms of the Development of Allergy (MeDALL): Introducing novel concepts in allergy phenotypes. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 139 (2): 388-99.

6. Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р. Микробиота кишечника и атопический дерматит у детей. Рос. педиатр. журн. 2015; 18 (6): 46-53.

7. Hossein-nezhad A., Holick M.F.. Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clin. Proc. 2013; 88 (7): 720-55.

8. Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J. Vitamin D and its role in allergic disease. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (6): 817-26.

9. Benson A.A., Toh J.A., Vernon N., Jariwala S.P. The role of vitamin D in the immunopathogenesis of allergic skin diseases. Allergy. 2012; 67 (3): 296-301.

10. Watkins R.R., Lemonovich T.L., Salata R.A. An update on the association of vitamin D deficiency with common infectious diseases. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2015; 93 (5): 363-8.

11. Lombardi C., Passalacqua G., Bernardis P., Boccafogli A., Borrelli P., Canonica G.W. et al. Vitamin D levels and allergic diseases. An italian cross-sectional multicenter survey. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2017; 49 (2): 75-9.

12. Aguiar M., Andronis L., Pallan M., Högler W., Frew E. Preventing vitamin D deficiency (VDD): a systematic review of economic evaluations. Eur. J. Publ. Hlth. 2017; 27 (2): 292-301.

13. Gröber U., Spitz J., Reichrath J., Kisters K., Holick M.F. Vitamin D: Update 2013: From rickets prophylaxis to general preventive healthcare. Dermatoendocrinol. 2013; 5 (3): 331-47.

14. Abboud M., Rybchyn M.S., Rizk R., Fraser D.R., Mason R.S. Sunlight exposure is just one of the factors which influence vitamin D status. Photochem. Photobiol. Sci. 2017; 16 (3): 302-13.

15. Reichrath J., Lehmann B., Carlberg C., Varani J., Zouboulis C.C. Vitamins as hormones. Horm. Metab. Res. 2007; 39 (2): 71-84.

16. Inouye K., Sakaki T. Enzymatic studies on the key enzymes of vitamin D metabolism; 1 alpha-hydroxylase (CYP27B1) and 24-hydrox-ylase (CYP24). Biotechnol. Annu. Rev. 2001; 7 (2): 179-94.

17. Ozono K. Regulatory mechanism of calcium metabolism. Clin. Calcium. 2017; 27 (4): 483-90.

18. Bikle D.D. Extraskeletal actions of vitamin D. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016; 1376 (1): 29-52.

19. Caprio M., Infante M., Calanchini M., Mammi C., Fabbri A. Vitamin

17П DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-3-166-172

ОБЗОР

D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects. Eat Weight Disord. 2017; 22 (1): 27-41.

20. Фандо Г.П. Жабинский В.Н., Хрипач В.А. Секостероиды: выделение, структура, свойства. В кн.: Биорегуляторы: исследование и применение. Минск: Белорусская наука; 2008; 2: 53-69.

21. Haussler M.R., Haussler C.A., Jurutka P.W., Thompson P.D., Hsieh J.C., Remus L.S. et al. The vitamin D hormone and its nuclear receptor: molecular actions and disease states. J. Endocrinol. 1997; 154 (Suppl.): 57-73.

22. Pike J.W. Genome-wide principles of gene regulation by the vitamin D receptor and its activating ligand. Mol. Cell Endocrinol. 2011; 347 (1-2): 3-10.

23. Pike J.W., Meyer M. B., Bishop K. A. Regulation of target gene expression by the vitamin D receptor — an update on mechanisms. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13 (1): 45-55.

24. Tang J.C.Y., Nicholls H., Piec I., Washbourne C.J., Dutton J.J., Jackson S. et al. Reference intervals for serum 24,25-dihydroxyvitamin D and the ratio with 25-hydroxyvitamin D established using a newly developed LC-MS/MS method. J. Nutr. Biochem. 2017; 46 (1): 21-9.

25. Varsavsky M., Rozas Moreno P., Becerra Fernández A., Luque Fernández I., Quesada Gómez J.M., Ávila Rubio V. et al. Recommended vitamin D levels in the general population. Endocrinol. Dia-bet. Nutr. 2017; 64 (Suppl. 1): 7-14.

26. Mimouni F.B., Huber-Yaron A., Cohen S. Vitamin D requirements in infancy: a systematic review. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2017; 20 (3): 232-6.

27. Haimi M., Kremer R. Vitamin D deficiency/insufficiency from childhood to adulthood: Insights from a sunny country. World J. Clin. Pe-diatr. 2017; 6 (1): 1-9.

28. Wilson L.R., Tripkovic L., Hart K.H., Lanham-New S.A. Vitamin D deficiency as a public health issue: using vitamin D2 or vitamin D3 in future fortification strategies. Proc. Nutr. Soc. 2017: 1-8. doi: 10.1017/S0029665117000349.

29. Muscogiuri G., Annweiler C., Duval G., Karras S., Tirabassi G., Sal-vio G. et al. Vitamin D and cardiovascular disease: From atherosclerosis to myocardial infarction and stroke. Int. J. Cardiol. 2017; 230 (6): 577-84.

30. Vaughan-Shaw P.G., O’Sullivan F., Farrington S.M., Theodoratou E., Campbell H., Dunlop M.G. et al. The impact of vitamin D pathway genetic variation and circulating 25-hydroxyvitamin D on cancer outcome: systematic review and meta-analysis. Br. J. Cancer. 2017; 116 (8): 1092-110.

31. Lin Z., Li W. The Roles of Vitamin D and Its Analogs in Inflammatory Diseases. Curr. Top. Med. Chem. 2016; 16 (11): 1242-61.

32. Adorini L., Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system. Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2008; 4 (8): 404-12.

33. Arnson Y., Amital H., Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66 (9): 1137-42.

34. White J.H. Vitamin D metabolism and signaling in the immune system. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13 (1): 21-9.

35. Kikuta J., Ishii M. Current Topics on Vitamin D. The effects of vitamin D on the immune system. Clin. Calcium. 2015; 25 (3): 359-65.

36. von Essen M.R., Kongsbak M., Schjerling P., Olgaard K., Odum N., Geisler C. Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells. Nat. Immunol. 2010; 11 (4): 344-9.

37. Kongsbak M., Levring T.B., Geisler C., von Essen M.R. The vitamin D receptor and T cell function. Front Immunol. 2013; 4 (148): 1-10.

38. Bscheider M., Butcher E.C. Vitamin D immunoregulation through dendritic cells. Immunology. 2016; 148 (3): 227-36.

39. Isik S., Ozuguz U., Tutuncu Y.A., Erden G., Berker D., Acar K. et al. Serum transforming growth factor-beta levels in patients with vitamin D deficiency. Eur. J. Intern. Med. 2012; 23 (1): 93-7.

40. Беляева И.В., Николаев А.В., Чурилов Л.П., Яблонский П.К. Кателицидины, витамин D и туберкулез. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2013; 11 (3): 3-18.

41. Joseph R.W., Bayraktar U.D., Kim T.K., St John L.S., Popat U., Khalili J. et al. Vitamin D receptor upregulation in alloreactive human T cells. Hum. Immunol. 2012; 73 (7): 693-8.

42. Proal A.D., Albert P.J., Marshall T.G. Inflammatory disease and the human microbiome. Discov. Med. 2014; 17 (95): 257-65.

43. Finklea J.D., Grossmann R.E., Tangpricha V. Vitamin D and chronic lung disease: a review of molecular mechanisms and clinical studies. Adv. Nutr. 2011; 2 (3): 244-53.

44. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L., Aloia J.F.,

Bergman P. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. Br. Med. J. 2017; 356: i6583. doi: 10.1136/ bmj.i6583.

45.drzejowska A., Glinska O., Karczmarewicz E. et al. Vitamin D effects in atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2013; 69 (2): 238-44.

48. Ronceray S., Benkalfate L., Saillard C., Ezzedine K., Adamski H., Du-puy A. et al. Atopic dermatitis severity and vitamin D concentration: a cross-sectional study. Ann. Dermatol. Venereol. 2014; 141 (4): 265-71.

49. Смирнова Г.И. Эффективное лечение атопического дерматита у детей. Рос. педиатр. журн. 2012; (5): 23-30.

50. Bantz S.K., Zheng T. The atopic marsh: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma. J. Clin. Cell Immunol. 2014; 5

(2): . doi: 4172/2155-9899.1000202.

51. Bikle D.D. Vitamin D and the skin: Physiology and pathophysiology. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13 (1): 3-19.

52. Weinhold A., Obeid R., Vogt T., Reichrath J. Prospective Investigation of 25(OH)D3 Serum Concentration Following UVB Narrow Band Phototherapy in Patients with Psoriasis and Atopic Dermatitis. Anticancer Res. 2016; 36 (3): 1439-44.

53. Lee H.J., Lee S.H. Epidermal permeability barrier defects and barrier repair therapy in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol. Res. 2014; 6 (4): 276-87.

54. Kopfnagel V., Harder J., Werfel T. Expression of antimicrobial pep-tides in atopic dermatitis and possible immunoregulatory functions. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13 (5): 531-6.

55. Смирнова Г.И. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей. Рос. педиатр. журн. 2014; 17 (2): 49-56.

56. Hu L., Bikle D.D., Oda Y. Reciprocal role of vitamin D receptor on ß-catenin regulated keratinocyte proliferation and differentiation. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2014; 144 (Pt. A): 237-41.

57. White J.H. Vitamin D as an inducer of cathelicidin antimicrobial peptide expression: past, present and future. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2010; 121 (1-2): 234-8.

58. Wang S.S., Hon K.L., Kong A.P., Pong H.N., Wong G.W., Leung T.F. Vitamin D deficiency is associated with diagnosis and severity of childhood atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol. 2014; 25 (1): 30-5.

59. Akan A., Azkur D., Ginis T., Toyran M., Kaya A., Vezir E. et al. Vitamin D level in children is correlated with severity of atopic dermatitis but only in patients with allergic sensitizations. Pediatr. Dermatol. 2013; 30 (3): 359-63.

60. Kolokotroni O., Middleton N., Kouta C., Raftopoulos V., Yiallouros P.K. Association of Serum Vitamin D with Asthma and Atopy in Childhood: Review of Epidemiological Observational Studies. Mini Rev. Med. Chem. 2015; 15 (11): 881-99.

61. Dogru M., Kirmizibekmez H., Yesiltepe Mutlu R.G., Aktas A., Ozturkmen S. Clinical effects of vitamin D in children with asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 2014; 164 (4): 319-25.

62. Beyhan-Sagmen S., Baykan O., Balcan B., Ceyhan B. Association Between Severe Vitamin D Deficiency, Lung Function and Asthma Control. Arch. Bronconeumol. 2017; 53 (4): 186-91.

63. Korn S., Hübner M., Jung M., Blettner M., Buhl R. Severe and uncontrolled adult asthma is associated with vitamin D insufficiency and deficiency. Respir. Res. 2013; 14: 25. doi: 10.1186/1465-992114-25.

64. Cassim R., Russell M.A., Lodge C.J., Lowe A.J., Koplin J.J., Dharmage S.C. The role of circulating 25 hydroxyvitamin D in asthma: a systematic review. Allergy. 2015; 70 (4): 339-54.

65. Chambers E.S., Nanzer A.M., Pfeffer P.E., Richards D.F., Timms P.M., Martineau A.R. et al. Distinct endotypes of steroid-resistant asthma characterized by IL-17A (high) and IFN-y (high) immunophenotypes: Potential benefits of calcitriol. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136

(3): 628-37.

REFERENCES

1. Genuneit J., Seibold A.M., Apfelbacher C.J., Konstantinou G.N., Koplin J.J., La Grutta S et al. Overview of systematic reviews in allergy epidemiology. Allergy. 2017. doi: 10.1111/all.13123.

REVIEW

2. Smirnova G.I. Management of disease: atopic dermatitis in children. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17 (6): 45-53. (in Russian)

3. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (3): 227-34.

4. Williams H.C. Epidemiology of human atopic dermatitis-seven areas of notable progress and seven areas of notable ignorance. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 3-9.

6. Smirnova G.I., Mankute G.R. Intestinal microbiota and atopic dermatitis in children. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18 (6): 46-53. (in Russian)