Себорейный дерматит

Лечение дерматита

Атопический дерматит — диагностика, симптомы и лечение в EMC

 Атопический дерматит (или нейродермит) — одно из наиболее распространенных кожных заболеваний. Это воспалительное поражение кожи аллергической природы, которое  вызывает множество различных факторов — аллергенов, поступающих в организм с пищей, контактным путем (при соприкосновении с кожей) или при вдыхании. Основные проявления — кожные высыпания, чаще всего в местах крупных складок, лица, шеи и главное – зуд. Начинаясь, как правило, в детском возрасте, заболевание принимает хронический характер и протекает с периодами обострений.

С момента открытия заболевание имело более ста обозначений, пока в 1923 году Coca и Cooke не предложили термин «atopia» (с греч. — странность, необычность) для определения состояния гиперчувствительности при поллинозе, астме, “атопической экземе”, которая позже в 1933 году была переименована Wize и Sulzberger в «атопический дерматит». С тех пор это название является общепринятым.

Атопический дерматит – мультифакторное воспалительное заболевание кожи. На его развитие влияют наследственность, нарушения в работе иммунной системы и неблагоприятная окружающая среда.

Причины возникновения заболевания

Первичное появление симптомов заболевания происходит под влиянием различных внешних и внутренних факторов, преимущественно у детей первых лет жизни. Атопический дерматит может рецидивировать, что часто приводит к психологическим проблемам в процессе становления личности и снижению качества жизни во взрослом возрасте.

Одна из главных причин развития атопического дерматита — генетическая предрасположенность. Доказано, что в развитии аллергических заболеваний могут участвовать более 20 генов.

Согласно исследованиям, атопический дерматит развивается у 80% детей, родители которых страдают этим заболеванием. Более 50% детей наследуют эту болезнь, если болен только один родитель. При этом, если атопический дерматит диагностирован у матери, риск повышается в 1,5 раза.

Стадии развития заболевания

Чаще всего атопический дерматит проявляется в детском возрасте и имеет различные стадии течения, симптомы могут различаться в зависимости от возраста.

Единой общепринятой классификации атопического дерматита не существует, но есть рабочая версия, согласно которой выделяются 4 стадии заболевания.

Начальная стадия. Как правило, развивается у детей с повышенной ранимостью кожи и слизистых, неустойчивостью водно-солевого обмена, склонностью к аллергическим реакциям и снижением сопротивляемости к различным инфекциям. Отличительные симптомы стадии: гиперемия, отечность и шелушение кожи на щеках. При своевременной и правильной терапии излечивается полностью. Симптомы не проходят самостоятельно, при неправильном и несвоевременном лечении возможно обострение симптомов или переход заболевания в более тяжелую стадию.  

Стадия выраженных кожных изменений, или стадия прогрессирования. Практически всегда включает две фазы: острую и хроническую.

Стадия ремиссии. Исчезновение или значительное сокращение симптомов. Длительность стадии – от нескольких недель до 5-7 лет. В сложных случаях заболевание протекает без ремиссии и сохраняется всю жизнь.

Стадия клинического выздоровления. По данным клинической диагностики проявления заболевания отсутствуют в течение 3-7 лет и более.

Формы атопического дерматита

Для каждой формы характерно наличие зуда разной интенсивности.

Младенческая форма (с рождения до 2 лет). На коже появляются покраснения и маленькие пузырьки, из которых при нажатии выделяется кровянистая жидкость. Жидкость, высыхая, превращается в желтовато-коричневые корочки. Зуд усиливается по ночам. Вследствие расчесов появляются следы и трещины на коже. Симптомы чаще всего проявляются на лице, могут быть на руках и ногах (в локтевых и подколенных сгибах), ягодицах.

Детская форма (3-7 лет). На коже появляются краснота, отек, корочки, нарушается целостность кожных покровов, кожа становится толще, сильнее проявляется кожный рисунок. Образуются узелки, бляшки и эрозии. Трещины на ладонях, пальцах и стопах причиняют сильную боль.

Подростковая форма (8 лет и старше). На коже появляются красные бляшки с расплывчатыми краями, выраженная сухость кожи, множество зудящих трещин. Наиболее часто заболевание локализуется на сгибательных поверхностях рук и ног, запястьях, тыльной поверхности стоп и ладоней.

Распространенность атопического дерматита

Ограниченный. Заболевание проявляется только в области  шеи, запястья, локтевых и подколенных сгибов, ладоней и тыльной стороны стоп. Остальная поверхность кожи остается без изменений. Зуд умеренный.

Распространенный. Заболевание занимает более 5% поверхности тела. Высыпания распространяются на конечности, грудь и спину. Остальные кожные покровы приобретают землистый оттенок. Зуд становится интенсивнее.

Диффузный. Поражается вся поверхность кожи. Зуд выраженный и интенсивный.

Тяжесть течения

Оценивается на основе интенсивности кожных высыпаний, распространенности процесса, размеров лимфатических узлов и др.

Легкое течение. Отличается легкой гиперемией, выделением жидкости (экссудацией), шелушением, единичными высыпаниями, слабым зудом. Обострения происходят 1-2 раза в год.

Течение средней тяжести. Усиливается выделение жидкости, появляются множественные очаги поражения. Зуд становится более интенсивным. Обострения происходят 3-4 раза в год.

Тяжелое течение. Появляются множественные обширные очаги поражения, глубокие трещины, эрозии. Зуд усиливается, становится непроходящим.

Симптоматика

Клинические проявления характеризуются эритематозными, экссудативными и лихенойдными высыпаниями, которые сопровождаются интенсивным зудом. Атопический дерматит часто связан с аномалиями барьерной функции кожи, сенсибилизацией к аллергенам и рецидивирующими кожными инфекциями. Дисбактериоз микробиоты кожи также может играть ключевую роль в развитии атопического дерматита. Научно доказано, что атопический дерматит является кожным симптомом системного расстройства и часто проявляется, как первый шаг в так называемом «атопическом марше», который вызывает бронхиальную астму, пищевую аллергию и аллергический ринит.

Основные симптомы атопического дерматита

• ихтиоз, ксероз, сухая кожа
• гиперлинеарность ладоней
• потемнение кожи глазниц
• признак Гертога (недостаток или отсутствие волос с наружной части бровей)
• складка Денье-Моргана (продольная складка нижнего века)
• стойкий белый дермографизм
• белый лишай, волосяной лишай
• фолликулярный кератоз
• складки на передней поверхности шеи

Дополнительные симптомы:

• бледность лица
• низкая граница роста волос
• замедленная реакция на ацетилхолин
• линейные борозды на кончиках пальцев
• кератоконус или катаракта  

Как диагностировать атопический дерматит?

Диагностика атопического дерматита начинается с обязательного посещения врача дерматолога-аллерголога. В расширенную аллергодиагностику входят лабораторные анализы крови на аллергены, диагностика пищевой непереносимости, молекулярная диагностика, а также прик-тесты.

Молекулярная диагностика — самый современный метод, позволяющий максимально точно и  быстро выявить причинно-значимые факторы заболевания даже в самых сложных случаях, когда остальные виды анализов оказываются неинформативными.

Основные критерии диагностики:

• Зуд кожи
• Высыпания на коже: у детей до 2 лет – на лице и на сгибах локтей и коленей, у детей старшего возраста и взрослых – утолщение кожи, усиление рисунка, пигментация и расчёсы в области сгибов конечностей
• Хроническое течение с возможностью рецидивов
• Наличие атопических заболеваний в семейном анамнезе
• Заболевание впервые появилось в возрасте до 2 лет

Дополнительные показатели:

• Сезонность обострений (прогрессирование осенью и зимой, регрессирование летом)
• Обострение заболевания при наличии провоцирующих факторов (аллергены, пищевые продукты, стресс и т.д.)
• Повышение общего и специфических IgE в крови
• Повышение уровня эозинофилов (подвид гранулоцитарных лейкоцитов) в крови
• Гиперлинеарность ладоней (повышенное количество складок) и подошв
• Фолликулярный гиперкератоз («гусиная кожа») на плечах, предплечьях, локтях
• Появление зуда при повышенном потоотделении
• Сухость кожи (ксероз)
• Белый дермографизм
• Склонность к кожным инфекциям
• Локализация патологического процесса на кистях и стопах
• Экзема сосков
• Рецидивирующие конъюнктивиты
• Гиперпигментация кожи в области вокруг глаз
• Складки на передней поверхности шеи
• Симптом Дэнье-Моргана
• Хейлит (воспаление красной каймы и слизистой оболочки губ)

Для установления диагноза необходимо сочетание 3 основных и не менее 3 дополнительных критериев.

Диагностика эффективности терапии

Оценка степени тяжести

• EASI: индекс площади и тяжести экземы (для врача). Оценка распространенности в 4 отдельных областях (голова и шея, туловище, верхние конечности, нижние конечности).
• POEM: опросник выраженности экземы (для пациентов). Пациент сам оценивает выраженность и интенсивность симптомов за последние 7 дней, отвечая на вопросы анкеты.

Оценка качества жизни пациента

• Дерматологический индекс качества жизни (DLQI). Пациент оценивает влияние заболевания на выраженность симптомов, ощущений, повседневную активность, досуг, трудовую/учебную производительность, личные взаимоотношения и лечение в течение короткого промежутка времени (1 неделя)
• Опросник WPAI:SHP. Оценка влияния атопического дерматита на продуктивность в течение последних 7 дней. Как течение заболевания сказывалось на возможности работать и выполнять ежедневные активности.

Осложнения болезни

Атопический дерматит часто осложняется развитием вторичной инфекции (бактериальной, грибковой или вирусной). Самое частое инфекционное осложнение – появление вторичной бактериальной инфекции в виде стрепто- и/или стафилодермии. Пиококковые (гнойные) осложнения проявляются в виде различных форм гнойного поражения кожи: остиофолликулитов, фолликулитов, вульгарного или стрептококкового импетиго, фурункулов.

Различная грибковая инфекция (дерматофиты, дрожжеподобные, плесневые и другие виды грибов) также часто усложняет течение атопического дерматита, негативно влияет на результативность лечения. Наличие грибковой инфекции может изменить симптоматику атопического дерматита: возникают очаги с четкими фестончатыми и приподнятыми краями, часто рецидивирует хейлит, возможны поражения заушных, паховых складок, ногтевого ложа, гениталий.

Пациенты с атопическим дерматитом чаще страдают вирусной инфекцией (вирусом простого герпеса, вирусом папилломы человека). Герпетическая инфекция может провоцировать развитие редкого и тяжелого осложнения – герпетической экземы Капоши. При экземе Капоши появляются распространенные высыпания, сильный зуд, повышается температура, быстро присоединяется гнойная инфекция. В ряде случаев поражается центральная нервная система, глаза, развивается сепсис.

Увеличение лимфатических узлов в шейной, подмышечной, паховой и бедренной областях может быть связано с обострением атопического дерматита. Данное состояние проходит самостоятельно, либо после адекватно проведенного лечения.

Офтальмологические осложнения атопического дерматита — рецидивирующие конъюнктивиты, сопровождающиеся зудом. Хронический конъюнктивит может прогрессировать в эктропион (выворот века) и вызывать слезотечение.

Способы лечения

Эффективное лечение атопического дерматита невозможно без системного подхода, который включает в себя:

• Элиминационные мероприятия: предотвращение контакта с раздражителями, в том числе в продуктах питания, и бытовыми аллергенами.
• Вне зависимости от тяжести течения заболевания при необходимости лечение дополняют антигистаминными препаратами, антибактериальными, противовирусными и антимикотическими средствами.
• Смягчающие и увлажняющие средства для восстановления нарушенной барьерной функции кожи. В настоящее время известно, что добавление смягчающего средства с преобладанием церамидов к стандартной терапии приводит как к клиническому улучшению, так и к уменьшению потери воды через кожу и улучшению целостности рогового слоя. Данные средства рекомендуется использовать в качестве поддерживающей терапии в период ремиссии.
• Топические глюкокортикостероиды являются основой противовоспалительного лечения, показывая высокую эффективность в борьбе с острым и хроническим воспалением кожи при ограниченных поражениях. Из-за опасений по поводу возможных побочных эффектов, связанных с постоянным применением, данные препараты не используются для поддерживающей терапии.
• Ингибиторы кальциневрина абсолютно безопасны при поражении кожи лица и век. Несколько исследований крема пимекролимус выявили, что применение препарата на самых ранних стадиях заболевания приводит к значительному уменьшению потребности в «спасательной» терапии глюкокортикостероидами.
• При среднетяжелом течении актуально использование фототерапии. Она воздействует на воспалительные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, клетки Лангерганса) и изменяет выработку цитокинов, также обладает стойким антибактериальным эффектом. Более того, фототерапия лучами УФ-спектра способна оказывать нормализующее влияние на иммунный статус.
• При тяжелом течении атопического дерматита кроме топических средств лечение включает в себя использование системных глюкокортикостеройдов короткими курсами и циклоспорина. В 55% случаев положительный эффект наступает после 6-8 недель использования. Непрерывная терапия не рекомендована более 1-2 лет, потому что циклоспорин обладает потенциальной токсичностью.
• Биологическая терапия в лечении атопического дерматита.

Дупилумаб — первое в мире средство от атопического дерматита на основе моноклональных антител. Это класс препаратов, которые обладают высокой селективностью в отношении ключевых компонентов патологического процесса. Антитела обладают способностью точно связываться с антигеном благодаря специальным антигенсвязывающим участкам, имеющим к нему высокую специфичность. Для лекарств на основе антител это определяет их селективность в отношении конкретной мишени. Новые лекарства действуют там, где предыдущие препараты бессильны. По этой причине они могут быть эффективнее или использоваться в случаях, когда болезнь оказалась резистентной к традиционным препаратам. 

Также недавно было выявлено, что омализумаб является наиболее эффективным препаратом в лечении аллергической астмы и аллергического ринита. Таким образом, он может потенциально нейтрализовать действие иммуноглобулина при атопическом дерматите.

Профилактика атопического дерматита

При атопическом дерматите кожный зуд могут спровоцировать даже вполне безобидные факторы, например, одежда и влага. Именно поэтому рекомендуется носить натуральные ткани и избегать интенсивных физических нагрузок. Стиральные порошки, даже в небольших количествах остающиеся на белье и одежде, могут раздражать кожу, поэтому рекомендуется использовать гипоаллергенные стиральные порошки на основе мыла, добавляя повторный цикл полоскания белья. Следует также исключить средства, содержащие отдушки и консерванты, а новые косметические продукты перед употреблением пробовать на небольшом участке кожи. 

Необходимо очищать и увлажнять кожу, т.к. при атопическом дерматите из-за нарушений в липидном обмене кожи повышается ее сухость. Нарушение защитной функции может стать причиной развития вторичных бактериальных, вирусных и грибковых инфекций. Именно поэтому кожа при атопическом дерматите требует особого ухода: очищающие средства для душа («мыло без мыла»), а также масла для ванн; после мытья не растирая кожу необходимо сразу нанести увлажняющее средство. Увлажняющие кремы и бальзамы можно наносить несколько раз в день. 

Первичная профилактика

Первичная профилактика направлена на предупреждение развития атопического дерматита и должна проводиться еще во время беременности. Известно, что заболевание передается по наследству, и если оно есть у обоих родителей, вероятность заболеть у будущего ребенка 60 – 80%.

Рекомендуется исключить из рациона беременной высокоаллергенные продукты, такие, как шоколад, цитрусовые, мед, орехи и др. С другой стороны, питание должно быть разнообразным, нужно избегать одностороннего углеводного питания. Важно своевременное лечение гестозов, которые значительно повышают проницаемость барьера «плацента-плод» и способствуют аллергизации. Рекомендуется ограничить медикаментозную нагрузку, так как многие лекарственные средства могут вызывать аллергию. Исключение перегрузок на работе и профессиональной вредности во время беременности.

Не менее важна профилактика после рождения ребенка, где очень важную роль играет грудное вскармливание, так как грудное молоко максимально адаптировано под потребности новорожденного и не содержит чужеродных белков, на которые может возникать аллергия.

Ребенку с предрасположенностью к атопическому дерматиту медикаментозное лечение должно назначаться только по четко обоснованным показаниям, так как лекарства могут выступать в роли аллергенов, стимулирующих выброс иммуноглобулина.

Вторичная профилактика

Проводится, когда у ребенка диагностирован атопический дерматит и предназначена для снижения количества обострений и улучшения качества жизни.

Обострения атопического дерматита могут вызывать:

• клещи домашней пыли;
• плесень, образующаяся на земле домашних растений и в сырых помещениях;
• компоненты косметических или моющих средств;
• шерсть животных и др.

В этом случае помогут регулярная влажная уборка (в том числе – с использованием моющих пылесосов), частая смена постельного белья, обработка стен с кафельным покрытием противогрибковыми растворами, использование одежды из натуральных тканей (кроме шерсти).

Записаться на прием к дерматологу ЕМС можно по телефону: +7 (495) 933 66 55.

Атопический дерматит: возможно ли лечение без гормонов? | Советы | ЗДОРОВЬЕ

Атопический дерматит — заболевание кожи, выражающееся в повышенной и постоянно прогрессирующей ее чувствительности к аллергенам. Чаще всего он проявляется в виде скопления мелких пузырьков, сильно зудящих прыщиков и покраснений, со временем сверху образуется сухая корочка, кожа в целом становится суше.

Причин возникновения заболевания великое множество — от питания до генетической предрасположенности. Важно понимать, что подобное состояние кожи требует, как минимум, консультации врача и комплексного лечения, частью которого обычно и становятся гормоны. Но что делать, если к остаточным очагам дерматита добавились акне и покраснения от применения гормональных средств? А если атопический дерматит диагностирован у двухмесячного ребенка?

Не лечит, а калечит

Вторая проблема атопичной кожи — сильнейшая склонность к аллергиям. Клетки кожи, в норме помогающие эпидермису бороться с загрязнениями, провоцируют неадекватную иммунную реакцию (воспаления) на большинство косметических добавок и заодно разрушают остатки коллагена. Коллаген отвечает за упругость кожи (в молодом возрасте его больше), потому больные атопическим дерматитам часто прибегают к омолаживающему уходу. Но большинство современных омолаживающих и подтягивающих средств основаны на действии пептидов (белков). В здоровой коже пептиды усиливают выработку ее собственного коллагена, но при атопическом дерматите организм реагирует на попадание чужеродных белков сильнейшей аллергией. Консерванты, отдушки и красители, встречающиеся в большинстве косметических и даже лечебных средств, сами по себе являются сильнейшими аллергенами — что уж говорить о пораженной дерматитом коже.

Косметика VS атопический дерматит

Без масел качественно увлажнить кожу при дерматите будет сложно. Минеральные масла и силиконы дают лишь кратковременный эффект, потому в составе должны быть только натуральные масла — ши, жожоба, макадамии и подобные. Об их пользе говорилось в материале под заголовком «Разбираем на молекулы. Детская косметика: что в ней вредно, а что полезно?».

Хорошим плюсом крема будет наличие фитогормонов: сальные железы смогут вырабатывать необходимый серум. Положительно скажутся на состоянии кожи и ненасыщенные жирные кислоты — ищите в составе Омега3 или Омега6.

Успокаивающие экстракты растений снимут раздражение и успокоят зуд.

Подтвердить органически чистое происхождение косметического бренда могут специальные сертификаты и место продажи: магазины, специализирующиеся на органической косметике, тщательно следят за составом и качеством продукции.

В составе не должно быть:

• Минеральных масел – образуют пленку, не дают коже восстановить собственный липидный слой;
• Силиконов, вазелина — иссушают кожу;
• Пептидов – разрушают коллаген;
• Ароматизаторов, консервантов и красителей – сильно аллергенны сами по себе.

Должны быть:

• Растительные масла – удерживают влагу;
• Фитогормоны – помогают нормализовать работу сальных желез;
• Ненасыщенные жирные кислоты – помогут коже вырабатывать коллаген, гиалуроновую кислоты;
• Успокаивающие экстракты растений – снимут зуд и красноту.

Атопический дерматит — диагностика и лечение в СПб, цена

Атопический дерматит (атопическая экзема, экзема, нейродермит) — хроническое воспалительное заболевание кожи, развивающееся у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, имеющее рецидивирующее течение с определенной возрастной динамикой и характеризующееся зудящими экзематозными и лихеноидными высыпаниями, повышенным уровнем сывороточного IgE и гиперчувствительностью к аллергенным и неаллергенным стимулам.

Для атопического дерматита характерна стадийность. Заболевание начинается обычно в раннем детском возрасте (у 45% детей начало атопического дерматита приходится на первые 6 месяцев жизни), может продолжаться или рецидивировать в зрелом возрасте: у половины пациентов заболевание проходит к 15 годам, у остальных — может наблюдаться на протяжении всей жизни. 

Для пациентов с атопическим дерматитом характерна наследственная предрасположенность к атопическим заболеваниям. Атопический дерматит часто сочетается с атопической астмой, аллергическим ринитом и пищевой аллергией. Начало атопического дерматита в детском возрасте может явиться первым признаком «атопического марша» и значимым фактором развития астмы.

Причины атопического дерматита

На развитие атопического дерматита могут оказывать сочетанное воздействие нескольких факторов:

• генетическая предрасположенность,
• инфекция: кожа пациентов с атопическим дерматитом часто колонизирована Staphylococcus aureus, который в настоящее время рассматривается как суперантиген в развитии дерматита,
• гигиена,
• климат, 
• пищевые аллергены,
• аэроаллергены: роль аэроаллергенов и клещей домашней пыли предполагается, но для её подтверждения необходимы дальнейшие исследования,
• отмечено усиление зуда и расчесывания кожи у пациентов, испытывающих хронический стресс. 

Диагностика атопического дерматита основывается, преимущественно, на клинических данных.

Основные диагностические критерии атопического дерматита:

• зуд кожи,
• типичное расположение высыпаний: дети первых лет жизни – покраснение, высыпания в виде пузырьков и папул с локализацией на лице и разгибательных поверхностях конечностей; дети старшего возраста – папулы, утолщение кожи симметричных участков сгибательных поверхностей,
• начало болезни в раннем возрасте,
• хроническое рецидивирующее течение,
• наследственная отягощенность по аллергии и атопии (астма, аллергический ринит, атопический дерматит ). 

Дополнительные диагностические критерии атопического дерматита (неспецифические):

• реакции немедленного типа при тестировании с аллергенами,
  
• адонная гиперлинейность и усиление рисунка («атопические ладони»), 
• стойкий белый дермографизм (реакция кожи),
• сухость кожи (ксероз),
• экзема сосков,
• рецидивирующий конъюнктивит, 
• кератоконус (коническое выпячивание роговицы в ее центре),
• окологлазная гиперпигментация. 

Лечение атопического дерматита

Основной задачей успешного лечения является определение и удаление возможных причинных факторов, специфичных для каждого пациента. 

Наружная терапия — обязательная и важная часть комплексного лечения АтД. Ее целью является не только купирование воспаления и зуда, но и восстановление водно-липидного слоя и барьерной функции кожи, а также обеспечение правильного и ежедневного ухода за кожей. Она должна проводиться с учетом патологических изменений кожи в зависимости от стадии течения заболевания (острая или хроническая). 

При появлении сухости кожи и лихенификации необходимо использование увлажняющих кремов или лосьонов с обязательным отсутствием в них веществ, к которым может быть сенсибилизирован пациент. Эти средства также могут снизить потребность в применении топических ГКС (МГК).  

Местные (топические) ГКС (МГК) – средства первой линии для лечения обострений атопического дерматита, а также препараты стартовой терапии при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания.

Системное лечение атопического дерматита у взрослых: обзор

Мы провели поиск англоязычной литературы о системных методах лечения взрослых пациентов с БА в следующих базах данных до 10 октября 2016 года: PubMed, Embase, Кокрановская библиотека, Google Scholar, EBSCO и Scopus. Были использованы следующие ключевые слова: «атопический дерматит у взрослых», «атопическая экзема у взрослых», «системное лечение», «системная терапия», «атопический дерматит», «взросление», «взрослые», «фототерапия», «кортикостероиды», «Циклоспорин», «метотрексат», «азатиоприн», «микофеноловая кислота», «микофенолятмофетил», «алитретиноин», «апремиласт», «ритуксимаб», «биопрепараты», «устекинумаб», «омализумаб» и «дупилумаб».Все опубликованные статьи (клинический случай, серии случаев, проспективные и ретроспективные исследования, клинические испытания, обзоры, руководства и консенсус) были проанализированы, чтобы предоставить полный обзор системной терапии взрослых пациентов с БА, а также предоставить подробные данные о новых целевых методах лечения. , которые представляют собой захватывающую перспективу для лечения тяжелых форм AD у взрослых. Эта статья основана на ранее проведенных исследованиях и не включает каких-либо новых исследований на людях или животных, выполненных кем-либо из авторов.

Ведение взрослых с БА: системная терапия

Когда местные методы лечения неэффективны, требуются системные методы лечения. Ведение взрослых с БА является сложной задачей и должно включать программу терапевтического образования. Системное лечение рекомендуется при тяжелых, хронических и резистентных формах БА после тщательной оценки в справочном центре [4, 5]. В 2008 году исследование, в котором анализировалась репрезентативная выборка из 11 555 пациентов (60% взрослых) с БА, включенных в административную базу данных по здравоохранению на уровне населения, подтвердило недостаточный уход и медикаментозное лечение БА в рутинной практике [10].Более того, литература постоянно пополняется исследованиями, показывающими БА у взрослых как возможное системное заболевание, связанное с метаболическими и сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями, которые еще больше осложняют лечение этих пациентов системными препаратами (например, алитретиноин следует осторожно назначать пациентам с дислипидемией, циклоспорин следует применять с осторожностью. с осторожностью применять у пациентов с артериальной гипертензией и т. д.) [11,12,13,14,15]. Системная противовоспалительная терапия подходит для пациентов с тяжелой формой БА; около 10% взрослых пациентов получают системную противовоспалительную терапию в какой-то момент в течение болезни, в то время как у детей она применяется редко [16].Длительное лечение пероральной иммуносупрессивной терапией обычно назначают, когда местное лечение средне- и сильнодействующими кортикостероидами и / или ингибиторами кальциневрина не дает результата. Циклоспорин является наиболее широко используемым средством, которое дает отличный эффект в качестве краткосрочного лечения, а также в качестве поддерживающей терапии как у взрослых, так и у детей [17]. Кроме того, другие иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, микофенолятмофетил и метотрексат, могут быть полезны для лечения рецидивирующих и тяжелых форм БА [17, 18].Однако обычно важно сочетать эти иммуносупрессивные методы лечения с местной терапией, чтобы лучше контролировать бремя болезни [19]. Ультрафиолетовая (УФ) терапия — еще одно альтернативное лечение, которое следует учитывать, когда местные методы лечения не работают. Сообщается, что узкополосное УФ-В-излучение и средние дозы УФ-А1 эффективны при БА, в частности, для пациентов с БА, резистентных к местным кортикостероидам, или пациентов, испытывающих побочные эффекты из-за системного лечения [20]. Однако данные об эффективности системного лечения и долгосрочной безопасности при БА у взрослых ограничены, и необходимы дальнейшие исследования для стандартизации и регулирования их использования в разных странах [1, 4, 21, 22, 23, 24].

Фототерапия

Искусственное УФ-излучение часто используется в качестве лечения второй линии при умеренной и тяжелой АД у взрослых [24, 25]. За счет уменьшения количества эпидермальных нервных волокон и экспрессии молекул, направляющих аксоны, он также считается хорошим терапевтическим подходом для лечения зуда, связанного с БА, избавляя пациентов от этого угнетающего симптома [26, 27]. Более того, УФ-облучение также способно модулировать иммунный ответ пациентов с БА посредством активации FoxP3-позитивных регуляторных Т-клеток, количество которых напрямую коррелирует со степенью улучшения оценки тяжести БА [28].Существуют различные источники искусственного света против AD: широкополосный UVB (290–320 нм), узкополосный (NB) UVB (311–313 нм), эксимерный лазер (308 нм), UVA-1 (340–400 нм), псоралены. и UVA (PUVA) и комбинированный UVA / UVB (280–400 нм). Их эффективность связана со способностью подавлять синтез ДНК и пролиферацию кератиноцитов, подавление антигенпрезентирующей функции клеток Лангерганса, индукцию апоптоза Т-лимфоцитов и продукцию противовоспалительных медиаторов [29]. Полный обзор опубликованной литературы по этой теме, включая в общей сложности 428 исследований, касающихся эффективности и безопасности фототерапии [30], а также актуальный обзор 19 рандомизированных контролируемых испытаний (включая 905 участников) [31 ] подтвердили, что фототерапия средними дозами UVA1 и NB-UVB являются наиболее эффективными и безопасными методами лечения AD у взрослых, что также наблюдалось в различных рандомизированных контролируемых испытаниях и других исследованиях [24, 32,33,34,35,36,37].Как правило, фототерапия не показана в острой стадии БА (за исключением УФА1, который также эффективен при лечении обострений БА) [38,39,40], но больше подходит для лечения хронических, зудящих, лихенифицированных форм [24, 35], и не должны назначаться пациентам, у которых наблюдается обострение дерматоза во время пребывания на солнце, как в случае других распространенных хронических воспалительных заболеваний, таких как псориаз [41]. В целом, NB-UVB показан при хронических и умеренных формах AD и в настоящее время предпочтительнее широкополосного УФ-излучения, поскольку он менее эритемогенный; недавнее исследование показало, что комбинация с УФА не показала каких-либо дополнительных преимуществ [42].С другой стороны, средняя доза UVA1 похожа на NB-UVB с точки зрения эффективности, как показано в различных исследованиях [43, 44]. Таким образом, фототерапия может использоваться как краткосрочное, так и долгосрочное лечение с переменным графиком, включая как минимум трижды еженедельный доступ [45]. Тем не менее, это считается безопасным и хорошо переносимым терапевтическим подходом, он ограничен неудобствами и возможными побочными эффектами, включая ограниченный доступ к стационарному лечению, трудности с соблюдением режима трижды в неделю, эритему, фотоповреждения, актинический кератоз, образование пузырей и реактивация вируса герпеса.С другой стороны, не исключены долгосрочные побочные эффекты, такие как преждевременное фотостарение и канцерогенез [35, 37]. Безопасное использование NB-UVB и средних доз UVA1 было хорошо задокументировано, и оно было названо наиболее часто используемой длиной волны и методом световой терапии при БА [30, 31, 34, 45]. УФ также можно сочетать с предварительным (пероральным или местным) введением фотосенсибилизирующих препаратов, таких как псоралены (фотохимиотерапия). Псоралены используются с UVA (PUVA). Как правило, фотохимиотерапия не считается первым методом фототерапии, особенно для пероральной ПУВА, которая может иметь несколько побочных эффектов, включая тошноту, головную боль, усталость, жжение кожи, зуд и нерегулярную пигментацию кожи, а также более высокий риск рака кожи, поэтому что соотношение риск / польза от этого лечения должно быть тщательно взвешено [24, 31, 45].Более того, следует также отметить, что большинство пациентов предпочитают фототерапию NB-UVB или UVA1, поскольку они легче выполняются и не требуют одновременного введения фотосенсибилизатора. Однако исследования фотохимиотерапии, применяемой у взрослых пациентов с БА, менее многочисленны в отношении NB-UVB или UVA1. В перекрестном исследовании 23 пациентов Tzaneva et al. сообщили, что 5-метоксипсорален (MOP) PUVA был значительно лучше, чем UVA1 средней дозы для снижения SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) и продолжительности ремиссии [46], в то время как Uetsu et al.сообщили о большой группе из 113 японских субъектов (средний возраст 27,5 года) с тяжелой формой БА, у которых 8-метоксипсорален (8-MOP) PUVA привел к снижению на 51% и 80% баллов тяжести БА через 4 и 8 недель лечения. соответственно, без серьезных побочных эффектов [47]. Кроме того, исследование 12 взрослых пациентов с БА показало сопоставимую эффективность между 8-MOP ваннами PUVA и NB-UVB при применении в пороговых эритемогенных дозах [48]. Де Корт и др. Также сообщили об эффективности 8-MOP ванны PUVA, предполагающей, что она может представлять собой самое долгожданное дополнение к существующим методам лечения обширной атопической экземы также из-за отсутствия системных побочных эффектов по сравнению с пероральной PUVA [ 49].Однако, несмотря на эти данные, фотохимиотерапия по-прежнему остается менее часто используемым и исследуемым методом лечения БА у взрослых в отношении NB-UVB и UVA1.

В заключение, фототерапия может использоваться как краткосрочное, так и / или долгосрочное лечение. Местные стероиды и смягчающие средства могут быть связаны с фототерапией для уменьшения обострений, тогда как ингибиторов кальциневрина можно избежать, чтобы ограничить риск канцерогенеза [45]. Нет никаких руководств или исследований по комбинированному лечению фототерапией и системными препаратами для взрослых AD.Как правило, комбинированная терапия циклоспорином с УФ-терапией не показана, поскольку может увеличиваться частота кожных злокачественных новообразований [24]. Хотя доказательства, подтверждающие эффективность и переносимость фототерапии, хорошо известны, долгосрочные данные и количественная оценка возможного риска канцерогенеза у взрослых пациентов с БА по-прежнему ограничены.

Небиологические системные препараты

Тяжелые и устойчивые формы БА у взрослых пациентов требуют системного иммуносупрессивного лечения.Небиологические системные препараты, используемые для лечения AD у взрослых, включают кортикостероиды, циклоспорин, азатиоприн, микофенолятмофетил и метотрексат, которые оказывают свое иммунодепрессивное действие за счет уменьшения количества воспалительных клеток заболевания и экспрессии провоспалительных цитокинов [50]. Все эти препараты используются не по назначению, за исключением циклоспорина, который лицензирован и одобрен для краткосрочного лечения тяжелой рефрактерной АД во многих европейских странах [24]. Рекомендации по применению этих иммунодепрессантов основаны на рандомизированных клинических испытаниях, опубликованных в поддержку повседневной практики ведения взрослых пациентов с БА [24, 51].В 2014 году Garritzen et al. опубликовали обзор медицинских карт, в котором дается полный обзор системных иммунодепрессантов и оценивается их эффективность и безопасность в течение 10-летнего лечения у 334 взрослых пациентов с БА (средний возраст 36,89 года) [1]. В течение этого периода большинству пациентов (80%) вводили циклоспорин, затем микофенолят мофетил или микофенолят с энтеросолюбильным покрытием (31%), азатиоприн (14%), метотрексат (11%), системные глюкокортикостероиды (7%) и системный такролимус (5%).Таким образом, циклоспорин является препаратом первого выбора для лечения БА у взрослых пероральными иммунодепрессантами; однако побочные эффекты были частыми причинами отмены препарата [1]. Кроме того, было проведено одноцентровое ретроспективное исследование с участием 129 взрослых пациентов с БА средней и тяжелой степени тяжести для сравнения долгосрочной эффективности и безопасности системных препаратов в течение 14-летнего периода [18]. Системная терапия была назначена 54 из 129 (41,9%) взрослых пациентов с БА. Циклоспорин был наиболее часто назначаемым препаратом ( n = 43,79.6%), затем метотрексат ( n = 28, 51,8%) и азатиоприн ( n = 17, 31,5%), тогда как семи пациентам (13%) назначали комбинированную терапию метотрексатом и азатиоприном. Средняя продолжительность лечения метотрексатом, азатиоприном, циклокпорином и комбинацией метотрексата и азатиоприна составила 35,7, 21,1, 42,5 и 19,1 месяца соответственно [18]. Обзор системных методов лечения AD у взрослых представлен в таблице 1.

Пероральные кортикостероиды

Системные кортикостероиды быстро эффективны в качестве краткосрочной терапии (от 3 дней до 3 недель) для прерывания обострений у пациентов с тяжелой формой БА, но их использование для длительного лечения не рекомендуется из-за возможных многочисленных побочные эффекты [24, 50, 52].Кортикостероиды влияют на транскрипцию нескольких медиаторов, участвующих в патогенезе БА, включая цитокины, хемохины и молекулы адгезии, связываясь с регуляторными элементами многих генов через их рецепторы, что приводит к ингибированию пролиферации клеток, сужению сосудов и разрешению воспаления [50]. Хотя обширный опыт клинического использования многими экспертами указывает на эффективность системных кортикостероидов при БА, контролируемых клинических испытаний как у детей, так и у взрослых недостаточно.Данные, полученные в ходе исследования 21 взрослого пациента с тяжелой экземой, показали, что лечение преднизолоном перорально (0,5–0,8 мг / кг в день) в течение 2 недель не могло вызвать стойкую ремиссию БА, даже когда оно было связано с местными стероидами [53] . Более того, хотя авторы также продемонстрировали такую ​​же эффективность терапии системными глюкокортикостероидами, как и циклоспорин, анализируя 21 и 17 пациентов с БА, соответственно, они пришли к выводу, что, несмотря на частое использование преднизолона в повседневной практике, не рекомендуется вызывать стойкую ремиссию экземы [53]. ].Хотя пероральные кортикостероиды улучшают клинические симптомы БА, их приема, как правило, следует избегать из-за их хорошо известных потенциальных побочных эффектов. К ним относятся диабет, гипертония, язва желудка, остеопороз, глаукома и синдром Кушинга. Более того, после лечения пероральным преднизолоном сообщалось об увеличении продукции иммуноглобулина E (IgE) В-клетками у пациентов с БА, что потенциально поддерживает патогенез внешних форм БА [53,54,55]. Более того, доза преднизолона перорально во время краткосрочного лечения БА должна быть точно снижена, чтобы избежать развития серьезных рецидивов и рецидива болезни [53].Действительно, рикошетная вспышка часто наблюдается после резкого прекращения приема системных кортикостероидов [21, 24, 56]. Таким образом, системные стероиды имеют в основном неблагоприятное соотношение риск / польза для лечения AD у взрослых. Не рекомендуется длительное использование у взрослых AD; только краткосрочное (до 1 недели) лечение может быть вариантом лечения острого обострения в исключительных и тяжелых случаях БА.

Циклоспорин

Циклоспорин — препарат первого выбора для системного лечения пациентов с БА средней и тяжелой степени, которые не реагируют на местную терапию и пероральные антигистаминные препараты [57].Это иммуномодулирующий препарат, подавляющий интерлейкин (ИЛ) -2 и функцию Т-лимфоцитов. Дозировка обычно начинается с 2,5 мг / кг / день и увеличивается на 0,5–1 мг / кг / день с интервалами в 2-4 недели до 5 мг / кг / день. По сравнению с этой схемой лечения более быстрая индукция может быть достигнута, если начать лечение с высокой дозы относительно массы тела (5 мг / кг / день) и снижать дозу на 0,5–1,0 мг / кг / день каждые 2 недели до достижения клинические преимущества [58]. На основании результатов рандомизированных контролируемых исследований на взрослых пациентах циклоспорин был одобрен для краткосрочного лечения взрослых с тяжелой формой БА.Однако, несмотря на то, что его также можно использовать в качестве непрерывной терапии, рекомендуется максимальная продолжительность 1-2 года, чтобы избежать побочных эффектов [57]. Наиболее частые и важные побочные эффекты включают нефротоксичность, гипертонию, тремор, головные боли, парестезию, тошноту, диарею, миалгии, электролитный дисбаланс, гиперлипидемию, гипертрихоз и гиперплазию десен [21]. До и после приема циклоспорина требуется подробный мониторинг пациента, особенно почечного статуса. Артериальное давление следует часто измерять, а лабораторные анализы следует проводить каждые 3 месяца во время длительного лечения [59].Сообщалось о редких случаях кожной Т-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы и лимфоматоидного папулеза у взрослых пациентов с БА, получающих циклоспорин [60, 61, 62]. В двойном слепом контролируемом перекрестном исследовании с участием 33 взрослых пациентов с БА, получавших плацебо, затем циклоспорин (5 мг / кг / день) или циклоспорин, а затем плацебо в течение 8 недель, оценивалась эффективность и безопасность циклоспорина для краткосрочного лечения [63 ]. В 2006 году Schmitt et al. в метаанализе 15 контролируемых и неконтролируемых исследований, включающих 602 пациента с БА, была оценена относительная эффективность 55% [95% доверительный интервал (ДИ) 48–62%] в течение 6–8 недель терапии циклоспорином [59].В нескольких сообщениях показано использование циклоспорина у взрослых пациентов с тяжелой формой БА либо в виде монотерапии, либо в комбинации с антигистаминными препаратами [64] или местными кортикостероидами [65]. В недавнем проспективном рандомизированном 6-месячном исследовании с участием 60 взрослых пациентов с БА средней и тяжелой степени было показано, что местное лечение в сочетании с циклоспорином способно сократить как продолжительность, так и кумулятивную дозу циклоспорина, достигая лучших клинических результатов и более продолжительных. ремиссия заболевания [59]. Кроме того, был проведен подробный анализ выживаемости лекарств для лечения циклоспорином в долгосрочной ежедневной практической когорте из 356 взрослых пациентов с АД с умеренной и тяжелой формой АД.Средняя продолжительность лечения циклоспорином составила 356 дней. Использовались два разных режима дозирования: стартовая доза от средней до высокой (> 3,5–5,0 мг / кг / день) или низкая начальная доза (<3,5 мг / кг / день). Общая выживаемость препаратов составила 34, 18, 12 и 4% через 1, 2, 3 и 6 лет соответственно. Более того, 26,4% пациентов прекратили терапию из-за контролируемой БА, 22,2% из-за нежелательных явлений, 16,3% из-за неэффективности и 6,2% из-за нежелательных явлений плюс неэффективность. Кроме того, это исследование также продемонстрировало, что пожилой возраст и мужской пол были связаны со снижением выживаемости при приеме лекарств, в то время как пациенты, не принимавшие пероральные иммунодепрессанты и получавшие стартовую дозу циклоспорина> 3.5–5,0 мг / кг / день увеличивали выживаемость препарата, связанного с неэффективностью, что означало, что прекращение приема из-за неэффективности было уменьшено для пациентов, которые получали стартовую дозу от средней до высокой [66]. Циклоспорин остается единственным одобренным препаратом для системного лечения БА у взрослых во многих странах, обычно считаясь препаратом первой линии для пациентов, нуждающихся в иммуносупрессивном лечении [24].

Азатиоприн

Азатиоприн — ингибитор синтеза пуринов, который снижает пролиферацию лейкоцитов.Он используется не по назначению для лечения тяжелой болезни Альцгеймера у взрослых, особенно в Великобритании и США [50]. Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования (с участием 37 и 63 человек соответственно) [67, 68] и одно слепое рандомизированное контролируемое исследование по сравнению азатиоприна с метотрексатом ( n = 42) [69] показали, что азатиоприн превосходил плацебо со значительным клиническим улучшением тяжести заболевания (26% и 37% по шкале клинических исходов через 3 месяца) и имел клиническую эффективность, равную эффективности метотрексата с ожидаемым средним снижением активности заболевания примерно на 40%. %.С тех пор несколько неконтролируемых исследований, проведенных как у взрослых, так и у детей, продемонстрировали аналогичные результаты [70, 71]. В частности, эффективность азатиоприна проверялась в ретроспективном неконтролируемом исследовании с участием 48 детей и подростков в возрасте 6–16 лет с диагнозом тяжелой формы БА [72]. Все пациенты начали с дозы 2 мг / кг дважды в день, а у 14 пациентов доза была увеличена до 3 мг / кг дважды в день из-за недостаточного клинического ответа. Среднее время для достижения клинического ответа составило 4 недели.Ни у одного из пациентов не было симптомов миелотоксии. После 3 месяцев терапии 28 пациентов (58,3%) показали отличные результаты и 13 пациентов (27,1%) показали хорошее улучшение, тогда как только 7 пациентов (14,6%) показали незначительное улучшение или его отсутствие. В 2009 году, еще один ретроспективный неконтролируемое исследование в том числе 17 пациентов (средний возраст 16,1 ± 3,9 года) с непокорным AD показали значительное улучшение SCORAD после 3 месяцев и 6 месяцев лечения с азатиоприн, а также значительному снижению уровней общего сывороточного IgE [73] .Азатиоприн обладает интригующим метаболизмом с несколькими метаболитами иммунодепрессантов, который регулируется активностью тиопуринметилтрансферазы (TPMT), поэтому дозировка азатиоприна должна определяться на основе генотипа TPMT или уровней активности, чтобы ограничить возможное проявление миелотоксичности. Рандомизированное контрольное исследование показало, что у взрослых пациентов с БА, у которых доза азатиоприна была адаптирована к активности ТПМТ, наблюдалось аналогичное улучшение состояния по сравнению с пациентами с нормальной активностью ТПМТ, получавшими 2.5 мг / кг азатиоприна [68]. Побочные эффекты азатиоприна включают желудочно-кишечные расстройства, дисфункцию печени и лейкопению [67]. Нет определенной информации относительно продолжительности лечения азатиоприном у взрослых пациентов с БА, а также отсутствуют данные о долгосрочном соблюдении режима лечения. Пятилетнее ретроспективное исследование двух отделений дерматологической больницы Дании с участием 74 взрослых амбулаторных пациентов (в возрасте ≥18 лет), получавших азатиоприн (дозы от 25 до 200 мг в день) при тяжелой форме БА, показало, что после 1 года лечения около половины пациентов сохранил клиническую пользу и не имел серьезных побочных эффектов.Другая половина пациентов прекратила лечение на каком-то этапе в течение первого года из-за отсутствия клинической пользы или побочных эффектов, преимущественно желудочно-кишечных расстройств [74].

Данные об эффективности и безопасности азатиоприна у взрослых пациентов с AD немногочисленны; его можно использовать (не по назначению), когда циклоспорин неэффективен или противопоказан.

Метотрексат

Метотрексат (МТ) — антиметаболит, влияющий на метаболизм фолиевой кислоты, регулирующий иммунную систему и воспалительные процессы.Несколько исследований показали, что метотрексат хорошо переносится и является эффективным средством лечения умеренных и тяжелых форм БА [75,76,77,78,79]. Однако его использование в AD по-прежнему не по назначению. Рандомизированное исследование метотрексата по сравнению с азатиоприном показало сопоставимый эффект при тяжелой атопической экземе [75]. Кроме того, 24-недельная терапия метотрексатом (средняя доза 15 мг в неделю) привела к улучшению активности заболевания на 52% по сравнению с исходным уровнем, с устойчивым улучшением у 8 из 12 пациентов в течение 12 недель после прекращения приема метотрексата [76].Открытое ретроспективное исследование показало, что 75% пациентов (17–68 лет) с тяжелой формой БА, получавших 7,5–25 мг метотрексата еженедельно, сообщили об улучшении более чем на 70% от Глобальной оценки врача (PGA) после 3 месяцев терапии [ 77]. Подобные результаты наблюдались через 8–12 недель лечения низкими дозами метотрексата у 20 взрослых пациентов с БА [78]. Токсичность для печени и костного мозга необходимо контролировать до начала терапии метотрексатом и во время ее курса. Клинический опыт показал тошноту, утомляемость, гепатотоксичность, гематологические аномалии, легочную токсичность и лекарственное взаимодействие в качестве основных наблюдаемых побочных эффектов, обычно вызывающих прекращение лечения метотрексатом [76,77,78].Недавние данные были получены из ретроспективного исследования, в котором сообщалось об эффективности и безопасности перорального и / или подкожного метотрексата в когорте из 89 пациентов (возраст ≥18 лет) с тяжелой формой БА, которая продолжала ежедневную практику. В частности, была назначена максимальная доза метотрексата от 5 до 10 и 25 мг один раз в неделю. Общая выживаемость препарата показала, что 73, 41 и 34% пациентов все еще использовали метотрексат через 6 месяцев, 1 год и 2 года, соответственно, при средней продолжительности лечения 223 дня. Однако 17, 33 и 33% пациентов прекратили лечение метотрексатом из-за побочных эффектов через 6 месяцев, 1 и 2 года соответственно [79].Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, утомляемость и головная боль были наиболее частыми нежелательными явлениями; также наблюдались преходящие повышения ферментов печени. Таким образом, хотя метотрексат показывает эффективные результаты у пациентов с БА, его использование ограничено часто сообщаемыми побочными эффектами. Поскольку метотрексат примерно так же эффективен, как и азатиоприн [75], его использование (не по назначению) может быть рекомендовано, когда циклоспорин неэффективен или противопоказан.

Mycophenolic Acid / Mycophenolic Mofetil

Mycophenolic acid (MPA) и ее пролекарство, называемое микофеноловым мофетилом (MMF), является антиметаболитом, который ингибирует пролиферацию B- и T-клеток.Несколько случаев и небольшие исследования показали его эффективность при использовании не по назначению у взрослых пациентов с БА, которые не реагировали на терапию циклоспорином [51, 80]. Монотерапия МПА у восьми взрослых пациентов с тяжелой формой БА привела к значительному снижению тяжести заболевания после 4-недельной терапии у пяти из восьми пациентов (62,5%) [81]. Хотя МПА в дозе 2 г / день проявлял более медленное начало действия по сравнению с циклоспорином у пациентов с БА [82], микофенолат натрия с энтеросолюбильным покрытием (1440 мг / день), другой препарат МПА, созданный для улучшения связанных с МПА побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. события [83], имели ту же эффективность, что и циклоспорин в низких дозах при поддерживающем лечении БА [58].В 2009 году ван Велсен и др. опубликовали первое открытое исследование в отношении эффективности и безопасность энтеросолюбильного покрытия мофетили натрий (720 мг два раза в день в течение 6 месяцев) при лечении десять взрослых пациентов с непокорным AD [84]. Напротив, ММФ успешно использовался в качестве длительного лечения (1-2 г в день в течение 12-29 месяцев) у трех пациентов с хронической формой атопической экземы [85]. Недавнее ретроспективное исследование продемонстрировало прямую корреляцию между полиморфизмом UGT1A9 и невосприимчивостью к терапии MPA у пациентов с БА [86].Основными побочными эффектами терапии МПА были тошнота, усталость, гриппоподобный синдром и нарушение ферментов печени [80, 87, 88]. Исследования, поддерживающие терапию MPA или MMF у взрослых пациентов с AD, ограничены, поэтому его следует рассматривать как возможное альтернативное лечение только в том случае, если другие системные препараты неэффективны или проявляют побочные эффекты и / или противопоказания.

Алитретиноин

Алитретиноин представляет собой ретиноид, связывающий как ретиноидные, так и рексиноидные рецепторы, что приводит к противовоспалительному и антипролиферативному эффектам [24].Он лицензирован в некоторых европейских странах для лечения хронической экземы рук независимо от ее патогенеза, поэтому иногда его можно использовать при атопической экземе рук [24]. Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 1032 пациентов с хронической экземой рук, около одной трети из которых, вероятно, были пациентами с атопической экземой рук, показало улучшение симптомов экземы в 75% случаев при применении алитретиноина, показывая лучшие клинические исходы при гиперкератозе. экзема рук и сухой пульпит [89].Введение стандартной дозы алитретиноина 30 мг в день в течение 12 недель привело к улучшению ладонных и экстрапальмарных поражений у шести пациентов с БА с выраженным поражением кистей рук [90]. Более того, есть недавнее сообщение о случае, в котором 52-летний мужчина с простым хроническим лишаем и тяжелой формой БА на руках успешно лечился алитретиноином в суточной дозе 30 мг в течение 3 месяцев [91]. Лечение алитретиноином следует рассматривать у пациентов с БА с выраженным поражением кистей рук, которые устойчивы к местным кортикостероидам и ингибиторам кальциневрина.Наиболее частыми побочными эффектами при терапии алитретиноином были головная боль, повышение уровня липидов и тиреотропных гормонов в сыворотке крови [89]. Более того, поскольку алитретиноин обладает тератогенным действием, все женщины детородного возраста должны соблюдать строгую программу контроля рождаемости. В целом исследования, подтверждающие эффективность алитретиноина у взрослых пациентов с БА, ограничены. Его использование может быть предложено при атопической экземе рук у взрослых пациентов, не реагирующих на местные стероиды и такролимус [24].

Biologics

Развитие биологических методов лечения быстро прогрессировало в течение последних нескольких лет.Биологические препараты — это класс фармакологических агентов, созданных для нацеливания на определенные медиаторы воспаления. В течение последних нескольких лет многочисленные клинические испытания и сообщения о случаях продемонстрировали эффективность таргетной терапии, блокирующей цитокины или медиаторы, которые играют ключевую роль в патогенезе БА. Хотя ни один из этих биологических препаратов до сих пор не был одобрен для лечения AD у взрослых, дупилумаб получил статус прорывной терапии и был принят для приоритетного рассмотрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым БА от умеренной до тяжелой, и в настоящее время проводятся различные клинические испытания для определения эффективности, дозировки и долгосрочной безопасности этих многообещающих методов лечения [92].Биологические препараты, особенно дупилумаб, являются многообещающим лечением для взрослых пациентов с БА, поскольку они предлагают более удобные режимы дозирования и менее частый лабораторный мониторинг, чем другие системные методы лечения, а также меньше побочных эффектов (подробности см. В Таблице 1). Необходимы дальнейшие исследования для преодоления неудовлетворенных потребностей и достижения высоких и лучших стандартов ухода за пациентами с БА. В этом контексте дупилумаб представляет собой многообещающий препарат, который может оказать положительное и глубокое влияние на мир взрослых с БА.

Ритуксимаб

Т-клетки играют ключевую роль в патогенетическом пути БА, но В-клетки также могут участвовать в его развитии. Данные о ритуксимабе, моноклональном антителе против белка CD20, которое в основном обнаруживается на поверхности В-клеток иммунной системы, используемых для лечения взрослых пациентов с БА, ограничены. На сегодняшний день доказательства эффективности ритуксимаба при лечении взрослых пациентов с тяжелой формой БА основаны исключительно на отчетах и ​​сериях клинических случаев [93, 94]. Ритуксимаб, действуя за счет уменьшения количества В-клеток, оказался эффективным в уменьшении воспаления кожи у шести пациентов с БА, получавших две внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом в 2 недели [93].У всех пациентов наблюдалось улучшение кожных симптомов в течение 4–8 недель [93]. Более того, другое исследование двух пациентов с БА, получавших более низкую дозу ритуксимаба (две дозы по 500 мг каждая, с интервалом в 2 недели), показало лишь ограниченные эффекты [94]. У одного пациента улучшение показателей по шкале SCORAD снизилось с 99 до 58 на 10-й неделе, но у другого наблюдалось ухудшение АД, а оценка по шкале SCORAD увеличилась с 63 до 74 на 10-й неделе. Сообщалось о дополнительном исследовании четырех пациентов с тяжелой формой АД [95 ]; Пациенты получали циклическую терапию омализумабом и ритуксимабом.В частности, все пациенты получили цикл индукции из четырех внутривенных инфузий 375 мг / м ² ритуксимаба, причем каждую инфузию вводили еженедельно, а четыре из шести пациентов получали поддерживающий цикл из двух инфузий 1 г ритуксимаба каждые 2 недели. Не сообщалось об объективной оценке заболевания, но у некоторых пациентов улучшилось состояние, а у некоторых было продолжительное улучшение. С другой стороны, в другом исследовании сообщалось о неэффективности ритуксимаба у трех взрослых пациентов с тяжелой формой БА. Пациенты не сообщали о значительных изменениях в индексе тяжести области экземы до и после лечения.Значения индекса тяжести экземы (EASI) до лечения составляли 34, 64,4 и 42,2 по сравнению с значениями после лечения 32,2, 66 и 56,4 соответственно [96]. О нежелательных явлениях не сообщалось. Данные об эффективности ритуксимаба при БА у взрослых противоречивы. Необходимы дальнейшие исследования для поддержки его использования у этого класса пациентов.

Устекинумаб

Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к иммуноглобулину G1 (IgG1), которое с высокой специфичностью связывается с субъединицей p40 IL-12 и IL-23, двух цитокинов, которые, как считается, играют ключевую роль в развитии иммунной системы. воспалительные заболевания.Действительно, они участвуют в стимулировании развития и пролиферации Т-клеток Th27 и Th32, а также в дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th2. Следовательно, устекинумаб может быть полезен при БА, которая все чаще признается как Th3- и Th32-центрированное заболевание с некоторым вкладом осей Th27 и Th2 [97]. Однако доказательства эффективности устекинумаба при БА у взрослых противоречивы и в основном основаны на отчетах о случаях или небольших сериях случаев. В частности, Puya et al. сообщили о случае 21-летней женщины с тяжелой формой БА, резистентной к системному иммуносупрессивному лечению, которая прошла 12-месячную терапию устекинумабом с полным исчезновением кожных поражений и связанных с ними симптомов, таких как зуд [98].Аналогичные результаты наблюдали Shroff et al. которые сообщили о снижении SCORAD с 50 до 0 после 19 недель лечения у 70-летней женщины с тяжелой формой БА, а также Fernández-Antón Martínez et al. у четырех взрослых пациентов с тяжелой формой БА (средний показатель SCORAD снизился с 77,8 до 20,2 через 16 недель терапии) [99, 100]. Более того, недавно Weiss et al. связаны с тем, что устекинумаб смог достичь 50% снижения индекса EASI к 16 неделе у трех взрослых пациентов с БА вместе со снижением степени эпидермальной гиперплазии / пролиферации, количества инфильтрирующих дермальных Т-клеток, дендритных клеток и тучных клеток. а также в T-хелперных 2- / 22-ассоциированных молекулах [101].Во всех этих исследованиях устекинумаб (45 мг) вводили в соответствии с установленным протоколом лечения псориаза, несмотря на вес пациента. С другой стороны, недавнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II с участием 33 пациентов с БА средней и тяжелой степени, рандомизированных для приема устекинумаба ( n = 16) или плацебо ( n = 17), с последующим кроссовером на 16 неделе и последней дозой на 32 неделе показали, что группа устекинумаба достигла более высоких ответов SCORAD50 на 12, 16 и 20 неделях по сравнению с плацебо, однако без приближения к статистической значимости [102].В этом исследовании дозирование устекинумаба соответствовало рекомендациям при псориазе, а именно 45 и 90 мг на инъекцию для пациентов с массой тела ≤100 или> 100 кг, соответственно, и авторы также отметили, что устекинумаб может определять значительную модуляцию Th2, Th27 и Th32. и связанные с Th3 гены AD после 4 недель лечения (например, MMP12, IL-22, IL-13, IFN-γ, элафин / PI3, CXCL1, CCL17) [102]. Кроме того, другие авторы сообщили о неадекватном ответе на лечение устекинумабом у двух взрослых пациентов с БА даже при добавлении агрессивной местной кортикостероидной терапии, тогда как Lis-Święty et al.наблюдали обострение АД на фоне терапии устекинумабом у псориатического пациента с атопией в детском анамнезе [103, 104]. Таким образом, данные об эффективности устекинумаба при БА у взрослых противоречивы и скудны, а в единственном существующем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании отсутствуют доказательства статистически значимой эффективности. Необходимы дальнейшие исследования для изучения его роли в лечении AD у взрослых.

Омализумаб

Омализумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против высокоаффинного Fc-рецептора человеческого IgE (FceRI), которое вводится подкожно.FDA США одобрило этот препарат для лечения тяжелой аллергической астмы и хронической спонтанной крапивницы [105]. Поскольку AD может иметь общий патологический механизм с астмой (высокие уровни IgE в крови), омализумаб также использовался для лечения пациентов с тяжелыми формами AD, связанными с высокими уровнями IgE в крови [106,107,108], сообщая о значительной эффективности в улучшении состояния, связанного с AD. оценки качества жизни [109]. Омализумаб индуцирует поляризацию лимфоцитов в сторону иммунного ответа 2 типа и подавляет воспаление, опосредованное эозинофилами [110].Имеющиеся в настоящее время данные о лечении БА омализумабом противоречивы [111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129]. Эффективность применения омализумаба не по назначению у взрослых пациентов с БА подтверждается только сообщениями о клинических случаях или небольшими сериями случаев с участием в общей сложности 39 пациентов [111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119]. Большинство этих исследований показали лишь частичную эффективность. В частности, в 2005 году Фернандес Антон-Мартинес и др. описали свой опыт у девяти взрослых пациентов (в возрасте от 26 до 42 лет) с тяжелой формой БА, у которых прием 450 мг омализумаба каждые 3 недели позволил улучшить качество жизни и уменьшить зуд у 7/9 пациентов [115].Кроме того, Forman и Garrett сообщили о случае 41-летнего чернокожего мужчины с тяжелой формой БА, который ранее реагировал только на пероральные кортикостероиды, который успешно лечился 12-недельным курсом омализумаба [116]. Однако Belloni et al. сообщили, что терапия низкими дозами омализумаба (10 циклов по 150 мг подкожно с 2-недельными интервалами) смогла снизить уровни SCORAD более чем на 50% только у 2/11 (18,2%) субъектов и на 25-50% у 4 / 11 (36,4%) больных БА [117]. Подобные результаты были недавно получены Holm et al., которые наблюдали хорошие или некоторые эффекты улучшения заболевания (по шкале SCORAD) только у 4/9 (44,5%) взрослых пациентов с БА, получавших омализумаб [118]. Напротив, более значительные результаты в ограничении кожных симптомов БА были зарегистрированы у пациентов с сопутствующей БА и бронхиальной астмой в небольших сериях случаев с участием почти 40 человек [120,121,122,123,124]. Например, Kim et al. сообщили, что 7 из 10 (70%) пациентов с БА, получавших омализумаб по поводу стойкой астмы, испытали улучшение показателей по шкале SCORAD; однако в исследование не была включена группа плацебо [123].Более того, проспективный анализ с участием 21 пациента (14–64 лет) с персистирующей аллергической астмой средней и тяжелой степени и БА показал статистически значимое клиническое улучшение БА у всех пациентов [124]. Более того, Zink et al. обнаружили связь между снижением уровней свободного IgE и клиническим улучшением АД путем сочетания экстракорпоральной иммуноадсорбции и терапии омализумабом у десяти пациентов с тяжелой и резистентной к терапии АД [125], тогда как Toledo et al. продемонстрировали положительные эффекты сочетания внутривенных иммуноглобулинов с омализумабом и сообщили о хороших результатах в 3/4 случаев AD с сопутствующей астмой [126].С другой стороны, Hotze et al. не наблюдали никаких эффектов или ухудшения у 12/20 (60%) субъектов, проводящих проспективное 28-недельное открытое исследование с участием 20 взрослых с умеренной и тяжелой БА, получавших омализумаб, предполагая, что только подгруппы пациентов с БА без мутаций филаггрина могут получить пользу от этого лечения [127]. Неэффективность омализумаба у взрослых пациентов с БА подтверждается и другими исследованиями [128, 129]. В частности, рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 20 взрослых пациентов с БА, получавших омализумаб (0016 мг / кг / IgE) в течение 16 недель, не показало значительного улучшения клинических признаков БА, несмотря на значительные изменения уровней IgE (снижение свободного сывороточный IgE, поверхностный IgE и экспрессия FcɛRI; пониженное количество IgE +, но не FcɛRI + клеток в коже) [128].Более того, Кратен и Шу описали свой опыт с тремя взрослыми пациентами с тяжелой формой БА, получавшими омализумаб (450 мг каждые 2 недели в течение 4 месяцев), не достигнув клинического ответа (отсутствие улучшения при хронической лихенифицированной экземе или уменьшение симптоматических обострений болезни) [129 ]. Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты омализумаба мягкие и включают местную реакцию в месте инъекции и повышенный риск инфекций и головной боли; анафилаксия встречается редко, и доказанного риска канцерогенеза нет [115, 118, 119, 128].Данные об эффективности омализумаба при БА у взрослых противоречивы. Единственное существующее рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование не продемонстрировало его эффективности. На основании небольших серий случаев в существующей литературе, омализумаб может быть полезен для лечения тяжелой формы БА, резистентной к местным и системным препаратам, особенно у пациентов с сопутствующей астмой и без мутаций филаггрина.

Дупилумаб

Дупилумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, которое нацелено на рецептор IL-4-α и ингибирует передачу сигналов IL-4 и IL-13, ключевых цитокинов Th3, которые играют важную роль в развитии AD [130, 131, 132, 133].Несколько клинических испытаний показали, что лечение дупилумабом, вводимым подкожно, привело к значительному симптоматическому и клиническому улучшению у взрослых пациентов с БА от умеренной до тяжелой [130, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140]. Клиническая польза была подтверждена улучшением сывороточных уровней Th3-ассоциированных биомаркеров, таких как тимус и регулируемый активацией хемокин (TARC), общего количества IgE и эозинофилов [136], а также улучшением молекулярной сигнатуры БА, протестированной с помощью транскриптомных данных. анализы образцов биопсии кожи до и после лечения пациентов с БА средней и тяжелой степени, еженедельно получавших дупилумаб в дозе 150 или 300 мг [137].Наилучшие данные, подтверждающие его эффективность и безопасность, были получены в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (SOLO1 и SOLO2) с участием 671 и 708 взрослых пациентов (> 18 лет) с умеренной и тяжелой формой БА, соответственно [137 ]. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1: 1: 1 для получения еженедельных подкожных инъекций дупилумаба (300 мг) или плацебо в той же дозе в течение 16 недель, чередующихся с плацебо. Пациенты в группах дупилумаба получали ударную дозу дупилумаба 600 мг в 1-й день.В исследовании SOLO 1 85 пациентов (38%), получавших дупилумаб раз в две недели, 83 (37%), которые получали дупилумаб еженедельно, и 23 (10%), которые получали плацебо, имели оценку 0 или 1 (чистый или почти чистый) Глобальная оценка исследователя (IGA). Напротив, в SOLO 2 84 пациента (36%), получавших дупилумаб раз в две недели, 87 (36%), которые получали дупилумаб еженедельно, и 20 (8%), которые получали плацебо, имели оценку 0 или 1. Кроме того, рандомизированное плацебо -контролируемое исследование фазы 2b с ранжированием доз, в котором участвовали 380 пациентов (в возрасте ≥18 лет) с БА от умеренной до тяжелой, которые лечились дупилумабом в пяти различных режимах дозирования (300 мг 1 раз в неделю, 300 мг каждые 2 недели, 200 мг каждые 2 недели, 300 мг каждые 4 недели, 100 мг каждые 4 недели или плацебо один раз в неделю) в течение 16 недель [138].Все основные объективные клинические показатели, такие как баллы EASI, IGA и SCORAD, были измерены для каждого пациента, получавшего дупилумаб, что привело к дозозависимой эффективности. Наиболее устойчивые преимущества были получены при режимах дозирования 300 мг один раз в неделю и 300 мг каждые 2 недели. К 16 неделе 82,5% пациентов достигли EASI-50, 60,3% достигли EASI-75 и 36,5% достигли EASI-90 у пациентов, получавших 300 мг дупилумаба один раз в неделю по сравнению с 29,5, 11,5 и 3,3% пациентов в группе плацебо [ 138].Дупилумаб хорошо переносился, ограничивающих дозу токсических эффектов зарегистрировано не было. Более того, авторы дополнили это клиническое испытание другими анализами, которые также продемонстрировали эффективность дупилумаба в отношении психического и физического функционирования пациентов, оценив клинические улучшения в отношении зуда, сна, психического здоровья и общего состояния здоровья после 1 недели лечения [139, 140] . В частности, у пациентов, получавших дупилумаб, наблюдалось быстрое улучшение не только поражения кожи, но также быстрое уменьшение зуда, который является основным фактором снижения качества жизни пациентов с БА.Ранее 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2а, посвященное терапии дупилумабом у 109 взрослых пациентов с БА средней и тяжелой степени тяжести, продемонстрировало стабильные результаты: EASI-50 был достигнут у 85% субъектов, а EASI- 75 у 62% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг один раз в неделю, по сравнению с 35% и 15%, соответственно, в группе плацебо [130]. На сегодняшний день во всех клинических исследованиях дупилумаб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности при отсутствии ограничивающей дозу токсичности и небольшом количестве побочных эффектов [141, 142, 143].К ним относятся назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, реакция в месте инъекции и боль в спине [130, 141, 142, 143]. Благодаря этим многообещающим результатам, дупилумаб может стать первой биологической системной терапией для лечения БА у взрослых пациентов, не реагирующих на местные кортикостероиды или местные ингибиторы кальциневрина [143]. Недавно он был признан Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США передовой терапией для лечения БА, и в настоящее время проводятся испытания как у взрослых, так и у детей [143]. По всем этим причинам дупилумаб, вероятно, полностью изменит возможности лечения тяжелой АД у взрослых в последующие годы, представляя для этих пациентов наиболее эффективные и безопасные системные методы лечения.

Малые молекулы

Малые молекулы способны модулировать провоспалительные цитокины посредством селективной мишени сигнальных путей и молекул внутри иммунных клеток, показывая потенциал для лечения воспалительных заболеваний у пациентов, не отвечающих на традиционные методы лечения [144]. Среди малых молекул только ингибиторы фосфодиэстеразы 4 использовались не по назначению для лечения тяжелой и устойчивой AD, что представляет новые интересные и многообещающие варианты лечения неудовлетворенных потребностей в лечении взрослых пациентов с AD.

Апремиласт

Апремиласт — новый пероральный агент, который модулирует множественные противовоспалительные пути, направленные на ингибирование фосфодиэстеразы типа IV (PDE4). Он был изучен для лечения астмы, хронической обструктивной болезни легких, псориаза и псориатического артрита (ПсА) [145]. В 2014 г. апремиласт был одобрен FDA США для лечения активного псориаза у взрослых и бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у пациентов, которые являются кандидатами на фототерапию или системную терапию [146].Литературные данные, посвященные изучению роли апремиласта в лечении резистентных форм БА у взрослых, ограничены. В 2014 г. было проведено открытое пилотное исследование с участием 16 взрослых пациентов (возраст ≥18 лет) с БА средней и тяжелой степени, получавших апремиласт [147]. В частности, шесть пациентов получали 20 мг два раза в день в течение 3 месяцев (когорта 1), в то время как другие десять пациентов получали апремиласт 30 мг два раза в день в общей сложности в течение 6 месяцев (группа 2). Это лечение привело к значительному снижению оценки EASI в среднем на 19% в когорте 1 и 39% в когорте 2 через 3 месяца [147].Наиболее частым побочным эффектом была тошнота, за ней следовали диарея и головная боль; сообщалось об эпизоде ​​опоясывающего герпеса в период лечения [147]. Ранее открытое исследование фазы 2, инициированное исследователем, сообщало о безопасности и эффективности апремиласта (20 мг два раза в день в течение 12 недель) у десяти пациентов с БА и / или аллергическим контактным дерматитом. Десять процентов пациентов достигли EASI-75, тогда как еще 10% достигли EASI-50; У 20% наблюдалось улучшение на два или более пункта по шкале IGA [148]. На сегодняшний день имеются ограниченные данные о применении апремиласта у пациентов с БА.Несмотря на то, что апремиласт оказался интересным и многообещающим препаратом, особенно из-за его профиля безопасности, необходимы дальнейшие исследования, чтобы четко оценить его эффективность в лечении умеренной и тяжелой устойчивой AD у взрослых.

Биологические методы лечения атопического дерматита: обновление (обзор)

Атопический дерматит (AD), также известный как атопическая экзема является распространенным хроническим или рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи с значительное социальное и экономическое воздействие во всем мире, затрагивающее 2.1–4,9% взрослого населения и 15–20% детей (1,2). An сообщалось о росте распространенности БА, особенно в страны с низкими доходами (3). Кроме того, в последние десятилетия рост объемов производства в 2–3 раза. распространенность в промышленно развитых странах (3). Обычно болезнь проявляется на ранней стадии. детство, как один из первых шагов «атопического марша», описывает естественную историю атопических проявлений, и это характеризуется сухостью кожи и обострениями интенсивных зудящие экзематозные поражения (4).Недавние исследования признают предрасположенность AD к персистированию в зрелость, при этом распространенность в течение всей жизни составляет 34,1% (5). Раннее начало аллергического ринита и экзема рук в детстве являются факторами высокого риска стойких Нашей эры (5). AD — изнурительная кожа расстройство как у детей, так и у взрослых, а также тяжелые рефрактерные случаи представляют собой сложную задачу как для врачей, так и для пациентов. Примерно 20% пациентов с БА имеют формы от средней до тяжелой. болезней и вариантов лечения, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Администрация (FDA) имеет ограниченную или нулевую эффективность (5).

Этиология БА остается предметом изучения и интерпретация. Первоначально рассматривался как аллергическое заболевание кожи, AD. в настоящее время интерпретируется в контексте сложного взаимодействия между генетической предрасположенностью к дисфункциональному эпидермальному барьеру и / или липидный состав и воздействие вредной окружающей среды факторы. Следовательно, аллергия предположительно является эпифеноменом нарушение кожной барьерной функции у лиц с атопией. Аллерген сенсибилизация может быть причиной обострения болезни и стойкий паттерн (6,7).

Последние годы принесли значительные улучшения в выяснение сложных взаимодействий между кожным барьером, генетическими и факторы окружающей среды. Лучшее понимание патологического pathways — это ступенька к улучшенному управлению AD пациенты.

Цель этого обзора — обобщить тему тяжелый рефрактерный атопический дерматит с точки зрения нового лечебные иммуномодулирующие методы. Мы провели обзор различные биотерапевтические стратегии для лечения AD с акцентом на новые лечения.База данных PubMed была проконсультирована по следующим вопросам: Ключевые слова: атопический дерматит или атопическая экзема и биопрепараты или биологическая обработка или лечение антителами. Мы выбрали статьи которые были опубликованы в течение последних пяти лет на английском языке и приближение к теме биологической терапии AD. На основе их механизм действия, они классифицируются на: направленные на IgE терапия (Омализумаб), анти-ИЛ-4 (Дупилумаб) и анти-ИЛ-4 / ИЛ-13 агенты (лебрикизумаб, тралокинумаб), терапия, направленная на ИЛ-31 (Немолизумаб), анти-ИЛ-12/23 (Устекинумаб), блокада ИЛ-22 (Фезакинумаб), терапия, направленная на стромальный лимфопоэтин тимуса (Тезепелумаб), ингибиторы фосфодиэстеразы (Апремиласт, Кризаборол) и ингибиторы JAK (тофацитиниб).

Дисбаланс T-helper 1 (Th2) / Th3 и связанный с ними цитокины — одна из граней патологических процессов БА. Несколько экспериментальных агентов были исследованы на предмет их потенциальные положительные эффекты при лечении AD за счет модуляции Гомеостаз Th2 / Th3.

Блокирование последствий тучных клеток и базофилов активация во время каскада аллергических воспалительных процессов была основная терапевтическая цель, и использование Омализумаба открыло новая эра в лечении атопических заболеваний.Первоначально Омализумаб был одобрен FDA для лечения умеренных и тяжелых стойкая астма, неконтролируемая комбинацией средние и высокие дозы ингаляционных кортикостероидов и длительного действия β2-агонист, у взрослых и пациентов от 6 лет и старше, которые сенсибилизированы к многолетним аэроаллергенам (8,9). В 2014 г. FDA также одобрило Омализумаб для лечения хронических спонтанная крапивница у взрослых и детей старше 12 лет у которых проявляются тяжелые симптомы, недостаточно контролируемые высокими дозами антигистаминных препаратов h2 (10).В Кроме того, было доказано, что Омализумаб приносит положительные результаты в пациенты с разными подтипами хронической индуцибельной крапивницы, аллергический ринит, эозинофильный эзофагит, пищевая аллергия и анафилаксия, а также премедикация при аллергенспецифических иммунотерапия, болезнь Чарджа-Стросса, эозинофильный средний отит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, хронический риносинусит, буллезный пемфигоид, контактный дерматит и атопический дерматит (11–15).

Омализумаб — рекомбинантный гуманизированный моноклональный Антитело IgG1 состоит из 5% мышиной и 95% человеческой последовательности.Это предотвращает взаимодействие IgE с его рецепторами, распознавая и связывание с частью Fc (домен Ch4) свободной сыворотки или мембраносвязанная молекула иммуноглобулина Е В-клеток, но не IgE связаны с его рецепторами с высоким (FcεRI) или низким (CD23) сродством (16). Домен Ch4 служит сайт, с помощью которого IgE связывается со своими рецепторами (17).

Связывание Омализумаба со свободными растворимыми блоками IgE связывание IgE с его рецепторами и впоследствии притупляет высвобождение медиатора, индуцированное аллергеном. После введения Омализумаба приводит к образованию растворимых иммунных комплексов со свободными IgE, обычно тримеры, которые выводятся ретикулоэндотелиальная система (17,18).Прием Омализумаба резко снижает уровень в сыворотке крови. свободного IgE (на 99% в первые два часа после приема), который впоследствии подавляет экспрессию IgE рецепторы с высоким сродством к иммунным клеткам (18). Экспрессия FcεRI способствует презентация антигена ДК. Последние клетки, по-видимому, имеют решающее значение в фенотипическом развитии клеток Th2 / Th3 и имеют задокументирована сверхэкспрессия FcεRI на поверхности ДК в аллергики (19,20). Кроме того, терапия нейтрализации IgE снижает сывороточную экспрессию некоторых цитокинов (таких как IL-5, −8, −13) и отрицательно регулирует набор иммунных клеток (Т-клетки, эозинофилы и макрофаги) к участкам воспаления (21).Таким образом, Омализумаб снижает как немедленная, так и поздняя фаза аллергического воспаления. Другой механизм действия включает тучные клетки и эозинофилы. апоптоз у пациентов с аллергией, получавших Омализумаб, по сравнению с элементы управления (22,23).

Анти-IgE терапия при БА дала противоречивые результаты. Хотя большинство данных небольших рандомизированных исследований, серий случаев и отчеты о клинических случаях документально подтверждают клиническую пользу и разрешение экземы, небольшое количество исследований не показало улучшения течения болезни с Омализумаб (24–33).Вариация ответа на лечение помогли определить пациентов, которые с наибольшей вероятностью отреагируют на анти-IgE терапия. Отсутствие мутаций филаггрина и более низких высот общего сывороточного IgE — факторы, связанные с вероятным благоприятным ответ на Омализумаб (34,35). Во всех исследованиях отмечена безопасность профиль как у взрослого, так и у педиатрического населения, получавшего Омализумаб. Однако широкая вариабельность ответа на лечение остается в значительной степени неясным, в то время как отсутствие стандартизированных протоколов относительно дозирования в настоящее время остается без ответа задача.Еще одно примечательное заключение плацебо-контролируемых исследований показало, что улучшение клинического исхода пациентов, получавших Омализумаб был аналогичен улучшениям в контрольных группах (27,36).

По опыту авторов, в случае серии у трех пациентов с тяжелым рефрактерным атопическим дерматитом с атопическим диатез (сенсибилизация к клещам домашней пыли и умеренная сыворотка уровни общего IgE во всех трех случаях, одновременное наличие астмы и ринит у одного пациента), Омализумаб, 300 мг ежемесячно, принес значительное улучшение болезни, которое произошло в течение первых три месяца лечения.

В 2017 году FDA одобрило Дупилумаб для лечение взрослых пациентов со средней и тяжелой атопической рефрактерный дерматит, клинические исследования доказывают сопутствующий эффективность при других атопических заболеваниях, таких как астма и назальный полипоз (37). Кроме того, Эффективность дупилумаба в отношении эозинофильных эзофагит и атопический дерматит у детей (37).

Дупилумаб — полностью человеческое моноклональное антитело. направлен против рецептора интерлейкина-4 (IL-4) α (IL-4Rα), который блокирует синергетические эффекты ИЛ-4 и ИЛ-13 на аллергические воспаление.Атопия — это несоответствующая секреция иммуноглобулин изотипа E в ответ на воздействие аллергена. Ил-4 и IL-13 являются ключевыми факторами аллергического воспаления Th3 и последовательная продукция IgE. И IL-4, и IL-13 передают сигнал через общий рецептор, IL-4Rα, для активации сигнальных белков [преобразователь сигнала и активатор транскрипции 6 (STAT6) и Янус-киназа-1 (JAK1)] (38). Ил-4 является важным положительным регулятором аллергического воспаления. Это индуцирует переключение класса изотипа иммуноглобулинов на IgE, способствует фенотип Th3, предотвращает апоптоз Т-клеток, оказывает резистентность Т-клеток к кортикостероидам и вызывает экспрессия VCAM-1 на эндотелиальных клетках, что впоследствии способствует набор клеток, характерных для аллергических воспаление (Т-клетки, эозинофилы, базофилы и моноциты) (39–41).Полиморфизмы генов в IL-4, -13 и IL-4Rα был связан с БА в определенных популяциях. (42–45).

Кроме того, IL-4 и -13 регулируют экспрессию гены, кодирующие белки, участвующие в восприимчивости кожи к коже патогены (46–48). Рецепторы ИЛ-4, которые функционируют стимулируют экспрессию рецепторов IgE и цистеинил лейкотриена синтез также экспрессируется на тучных клетках (49).

Нацеливание на поляризацию Th3 с помощью Дупилумаба беспрецедентные достижения в лечении средней и тяжелой степени огнеупорный АД.Монотерапия Дупилумабом или комбинированная терапия связаны с эффективным контролем болезни, улучшением состояния кожи поражения, значительное уменьшение зуда и значительный вклад в снижение качества жизни пострадавших пациентов (50). Доказано, что дупилумаб снижает экспрессия уровней биомаркеров Th3 и генов, связанных с активация Т-клеток и поддержка генетического профиля, участвующего в в функции кожного барьера. Данные о молекулярной сигнатуре показали, что после 4 недель лечения Дупилумабом транскриптом кожных поражений БА напоминал транскриптом непоражающих кожа (51).Сборник клинических исследования, в которых участвовало большое количество пациентов с умеренной тяжелая БА по сравнению с контрольными группами исследовали эффективность и безопасность Дупилумаба в нашей эры (50–57). Все без исключения доказательства доказали быстрое и заметное улучшение активности болезни, до плацебо группа и безопасный профиль администрирования.

Последний играет патогенную роль при БА. это сверхэкспрессируется в кожных поражениях пациентов с БА и, по-видимому, участвовать в нарушении эпидермального барьера путем негативно регулирует экспрессию генов, кодирующих важнейшие структурные белки (лорикрин, инволюкрин) (48).Блокирование биологических путей IL-13 с лебрикизумабом и тралокинумабом вызывало значительную клиническую улучшение при умеренной и тяжелой АД в небольшом количестве исследований (58–60). Однако сопутствующие актуальные кортикостероидная терапия у включенных пациентов ограничивает данные относительно их эффективность. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить их положительные эффекты при AD.

IL-31, цитокин, преимущественно экспрессируемый Th3 лимфоциты, функции, направленные на кератиноциты, эпителиальные клетки, эозинофилы, базофилы и моноциты.ИЛ-31 сверхэкспрессируется в кожные поражения AD и стимуляция IL-31 в мышиных моделях индуцируют воспалительное кожное зудящее заболевание (61,62). А Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2 отметило: профиль значительного клинического улучшения у взрослых пациентов с рефрактерная AD от умеренной до тяжелой по сравнению с группой плацебо (63). Продолжительность исследования (только 12 недель) ограничили результаты. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить профиль долгосрочной эффективности и безопасности.

Устекинумаб представляет собой моноклональный человеческий иммуноглобулин G1κ. антитело, которое нацелено на общую субъединицу p40, общую для IL-12 и −23.IL-23 необходим для развития клеток Th27, ключевых эффекторов в воспаление и повреждение тканей, связанные с несколькими заболеваниями (65). Кроме того, IL-23 индуцирует воспаление, подобное атопическому дерматиту, в экспериментальных моделях на мышах уровень ИЛ-23 в сыворотке положительно коррелирует с тяжестью заболевание среди детей с БА (66,67). Результаты, касающиеся применения устекинумаба в лечении БА принес неубедительные результаты. Хотя в нескольких отчетах о случаях предположили эффективность устекинумаба при тяжелом БА, некоторые другие показывают умеренный эффект или его отсутствие (68–73).В многофакторная этиопатология вариабельности БА может объяснить ответ на лечение Устекинумабом. Недавно Нода и др. показали преобладающий иммунный паттерн Th27 у азиатских пациентов с БА. (74). Такие данные ценны для выявление лиц, которые с наибольшей вероятностью извлекут выгоду из терапия. Необходимы дальнейшие исследования для определения применимости Устекинумаб в лечении БА.

Фезакинумаб, антитело против IL-22 прогрессивное и устойчивое клиническое улучшение БА средней и тяжелой степени тяжести (7).

TSLP является основным провоспалительным цитокином в обоих острые и хронические поражения кожи АД. Однако информации нет пока есть в наличии (7).

Апремиласт представляет собой пероральную фосфодиэстеразу 4 (PDE4). ингибитор одобрен FDA для лечения обструктивного легочная болезнь, псориаз бляшек и псориатический артрит (75). Лейкоциты пациентов с AD демонстрирует повышенную активность PDE, особенно PDE4 (76). Апремиласт подавляет провоспалительная транскрипция цитокинов нескольких медиаторов (TNF-α, IL-12, IL-2, IFN-γ, IL-5 и -8) и другие клеточные ответы (77).Кроме того, Апремиласт увеличивает выработку мощного супрессора ИЛ-10. воспалительных цитокинов (78). Лечение Апремиластом оказалось эффективным и безопасным для обоих взрослых. и дети с тяжелой формой БА. Недавние клинические испытания продемонстрировали потенциал апремиласта в качестве варианта лечения БА (79–81).

Меполизумаб, гуманизированный моноклональный анти-IL-5 антитело, Ритуксимаб, химерное моноклональное антитело против CD20, a пан-маркер В-лимфоцитов, а также ингибиторы опухоли фактор / рецептор некроза-α (TNF-α), такой как инфликсимаб, этанерцепт, и адалимумаб вызвали умеренное и периодическое улучшение АД. (82–87).Высокие дозы иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) были исследованы на их иммуномодулирующие эффекты в БА от умеренной до тяжелой и не принесла значительных улучшений (86–88). Более ранние исследования рекомбинантного человека интерферон-γ (rhIFN-γ) доказал свою эффективность в снижении клинического степень тяжести БА (89–92). Однако rhIFN-γ в настоящее время не используется. одобрен FDA для AD (86). Агенты, модулирующие Т-клетки, такие как Эфализумаб и Алефацепт, оказались неэффективными. для получения впечатляющих результатов у взрослых пациентов с умеренным и тяжелая АД (93,94).Кроме того, Эфализумаб был добровольно снято с рынка из-за риска серьезных неврологические побочные реакции, вызванные реактивацией Джона Вирус полиомы человека Каннингема (86).

Споры относительно использования иммунотерапия аллергеном (АИТ) у пациентов с БА. Данные свидетельствуют о том, что AIT улучшает клиническое течение БА, ссылаясь на его потенциальную форму лечения. Отчеты о случаях и небольшие когортные исследования показали, что эффективность AIT по AD (95,96). А многоцентровое рандомизированное исследование, в которое вошли 89 взрослых пациентов с БА и сенсибилизация к клещам домашней пыли, 51 из которых прошли исследование, оценивающее полезность AIT, наблюдало улучшение заболевание и снижение потребности в местных кортикостероидах (95).Мета-анализ восьми рандомизированные исследования, в которых приняли участие 385 пациентов, дали средний уровень доказательства эффективности АИТ при БА (96). Как показывает перспективный плацебо-контролируемое исследование, в которое вошли 168 пациентов с БА, АИТ полезен только при тяжелой болезни Альцгеймера, с оценкой SCORAD более 50 (97). Систематический обзор с использованием Классификация оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE) подход сообщил об улучшении клинических симптомов БА. Тем не менее, исследование также отметило силу рекомендации для использование СИТ у пациентов с БА как слабое, что указывает на необходимость высококачественные доказательства в поддержку АИТ при БА (98).Несколько исследований сублингвальных иммунотерапия у пациентов с БА приводит аргументы в пользу АИТ как безопасная и эффективная стратегия (99–101). Противопоказаний к АИТ при БА нет; АИТ не ухудшает Нашей эры (102).

Первоначально одобрен для лечения ревматоидных заболеваний. артрит, тофацитиниб, пероральный низкомолекулярный ингибитор JAK, который действует путем блокирования передачи сигналов нескольких цитокинов Th3 (IL-4, -5 и −13), выглядит многообещающим в AD (103). Многие цитокины, участвующие в AD, используют биологические пути JAK.Последний включает несколько белков тирозинкиназы, которые взаимодействуют с общей γ-цепью рецепторов цитокинов, чтобы инициировать цитокин-опосредованные ответы.

Одобрена мазь с ингибитором ФДЭ для местного применения. FDA при местном лечении пациентов с БА не менее 2 лет (104). Это оказалось уменьшить воспаление кожи и зуд по сравнению с контрольной группой, с тем недостатком, что он менее эффективен, чем низкая потенция местные кортикостероиды (105). В в отличие от местных кортикостероидов, местные ингибиторы PDE не представляют риск телеангиэктазии и атрофии кожи (105).

Атопический дерматит представляет собой проблему для врачей и пациенты, особенно при тяжелых формах заболеваний. Недавний прогрессирует в понимании патофизиологии атопического дерматит лежит в основе его многогранности и допускает введение новых веществ для системного и местного лечения тяжелый атопический дерматит. Новые терапевтические стратегии принесли огромные успехи в управлении огнеупорными и обычными лечение, тяжелый атопический дерматит. Надежные доказательства свидетельствуют о том, что эффективность Dupliumab, в то время как другие иммуномодулирующие агенты, такие как Немолизумаб, Лебрикизумаб, Тралокинумаб, Устекинумаб и Апремиласт многообещающе, но необходимы дополнительные данные, чтобы подтвердить их полезность и безопасность при атопическом дерматите.Специфический для аллергена иммунотерапия может быть использована в отдельных случаях атопического дерматит.

Не применимо.

Финансирование получено не было.

Не применимо.

DD и IN отвечали за анализ текущие опубликованные данные и способствовали написанию рукописи и критически пересматривая его на предмет важного интеллектуального содержания. Обе авторы прочитали и одобрили представленную окончательную версию.

Не применимо.

Не применимо.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересы.

[Полный текст] Устойчивый к лечению атопический дерматит: проблемы и решения

Отделение дерматологии, Медицинский центр Университета Рочестера, Рочестер, Нью-Йорк 14642, США

Резюме: Атопический дерматит (АД) является распространенным хроническим заболеванием. , рецидивирующе-ремиттирующее воспалительное заболевание, которое может быть сложно лечить.Пациенты с легкой формой заболевания обычно хорошо управляются с помощью надлежащих методов ухода за кожей, включая увлажнение и соответствующее купание, а также периодическое использование местных методов лечения, таких как местные кортикостероиды и / или местные ингибиторы кальциневрина во время обострений. Пациентам с частыми обострениями может быть полезно проактивное применение местной терапии два раза в неделю в наиболее проблемных областях. У пациентов с тяжелым заболеванием часто возникают серьезные проблемы с лечением. Системные методы лечения обычно требуются при тяжелой БА, но имеют разную степень успеха и могут быть связаны с профилями побочных эффектов, которые требуют консультирования и тщательного наблюдения.Было показано, что фототерапия успешна в лечении БА от умеренной до тяжелой, но несколько факторов могут ограничивать ее полезность и эффективность, включая стоимость и доступность. Новые методы лечения находятся в стадии разработки, нацеленные на конкретные пути, относящиеся к AD. Дупилумаб был первым биологическим препаратом, одобренным в Северной Америке, Европе и Японии для взрослых с умеренной и тяжелой формой БА. Хотя это лечение может привести к быстрому улучшению у большинства пациентов, ответ на него недостаточен. В этом обзоре мы обсуждаем клинические проблемы и варианты лечения рефрактерной AD от умеренной до тяжелой.

Ключевые слова: атопический дерматит, экзема, резистентность к лечению, местная терапия, системная терапия, биопрепараты

Введение

Атопический дерматит (АД) — это зудящее воспалительное заболевание кожи, которое часто проявляется в детстве, но также часто встречается у взрослых. ¹ Патогенез БА обусловлен множеством факторов, включая дефекты кожного барьера, нарушение регуляции врожденных иммунных ответов, дефекты адаптивного иммунного ответа с развитием сильного иммунитета 2 типа и измененный микробиом кожи. ^2,3 Два основных фактора риска, которые предрасполагают человека к развитию БА, включают положительный семейный анамнез атопии и мутации потери функции в гене филаггрина. ⁴ В большинстве случаев БА успешно лечится за счет устранения усугубляющих факторов, надлежащих методов ухода за кожей и местных методов лечения, как это определено в последних рекомендациях по лечению БА, таких как те, которые были изложены Европейской академией дерматологии и венерологии в апреле 2018 ⁵ Пациентам с заболеванием средней и тяжелой степени тяжести, у которых не наблюдается улучшения с помощью этой традиционной терапии первой линии, могут быть полезны терапии второй линии, такие как фототерапия и системные препараты, включая дупилумаб.Даже после применения этих системных методов лечения есть подгруппа пациентов, которые продолжают страдать от обширных поражений кожи и сильного зуда, что приводит как к физическим, так и к эмоциональным нарушениям. В случае устойчивости к лечению необходимо учитывать такие факторы, как плохое соблюдение или неправильное использование лекарств, отсутствие доступа к соответствующим лекарствам, реакции гиперчувствительности на местные методы лечения, кожные инфекции и другие усугубляющие факторы окружающей среды. Если эти факторы можно исключить, может потребоваться одна или несколько биопсий кожи, чтобы исключить возможность других диагнозов, таких как кожная Т-клеточная лимфома (CTCL).В этой статье мы рассматриваем текущие рекомендации по лечению и системные методы лечения, находящиеся на поздней стадии клинической разработки (фаза III), которые могут помочь пациентам с БА, заболевание которых не поддается применяемым в настоящее время системным методам лечения.

Клиническая картина и диагноз

Начало болезни Альцгеймера обычно происходит в раннем детстве. У младенцев AD обычно проявляется красными, чешуйчатыми, зудящими поражениями на лице, волосистой части головы, туловище и разгибательных поверхностях конечностей.Хотя БА может иметь более общее распространение, она обычно включает изгибные аспекты конечностей в более позднем детстве и во взрослом возрасте. ⁶ AD можно разделить на острые (эритема, пузырьки, пузыри, мокнутие, образование корок), подострые (чешуйчатые бляшки, папулы, эрозии и корки) и хронические (лихенификация, шелушение, гиперпигментация или гипопигментация) по внешнему виду. ⁷ Диагноз БА в значительной степени основывается на истории болезни и характеристиках физикального обследования. ⁸ Основные признаки, которые должны присутствовать для постановки диагноза БА, включают следующее: 1) зуд; 2) острая, подострая или хроническая экзема; 3) репрезентативная морфология, включающая возрастные особенности и распределение; и 4) хроническое или рецидивирующее течение времени. ⁸ Признаки, которые помогают подтвердить диагноз БА, включают следующее: 1) ранний возраст начала, хотя возможно начало у взрослых; 2) ксероз; и 3) личный или семейный анамнез атопии. Области, которые обычно сохраняются при БА, включают подмышечные, ягодичные и промежностные области.Если поражены эти области, следует рассмотреть другие диагнозы, такие как аллергический или раздражающий контактный дерматит, псориаз, чесотка, микоз и эритродермия, вызванные другими причинами. ⁸ В случаях, когда диагноз вызывает сомнение, может потребоваться биопсия кожи или более подробный анамнез, чтобы исключить другие состояния, подобные AD, которые имеют отличительную гистологию, такие как нуммулярный дерматит, застойный дерматит, себорейный дерматит, Id-реакция, простой лишай. хронический, узловатая пруриго, раздражающий контактный дерматит, аллергический контактный дерматит и дисгидроз.

Процедуры

Тщательный экологический анамнез и образование являются частью ведения всех пациентов с БА, включая обучение патофизиологии БА, идентификацию специфических для пациента аллергенов, а также предотвращение или снижение воздействия соответствующих аллергенов (где это возможно), поскольку это часто улучшает АД. ⁵ В этом обзоре мы очерчиваем терапевтическую лестницу, которую следует учитывать в зависимости от тяжести заболевания (рис. 1).

Базовое немедикаментозное лечение

Существует несколько известных недостатков кожного барьера пациентов с БА. К ним относятся дефицит филаггрина, снижение межклеточных липидов, изменение соотношения церамидов, жирных кислот и холестерина, а также снижение экспрессии белков плотных контактов, которые по отдельности или вместе, вероятно, способствуют повышенной трансэпидермальной потере воды, характерной для этого заболевания. ⁹ Исследования показывают, что нарушение барьера способствует проникновению аллергенов, раздражителей и потенциально патогенных микробов в кожу, что приводит к воспалению. ^10,11 По этой причине пациенты с AD должны избирательно подходить к продуктам, которые они используют для ухода за кожей, поскольку они подвергаются большему риску побочных реакций на известные раздражители и аллергены.

В целом, пациентам следует рекомендовать выбирать продукты для ухода за кожей и стирки (например, очищающие средства, увлажняющие средства, шампунь / кондиционер, макияж и моющие средства для стирки), которые «не содержат отдушек» и гипоаллергенны. ⁵ Важно отметить, что даже продукты «без запаха» могут быть сделаны с ароматизаторами и, таким образом, могут вызывать аллергию или вызывать раздражение. Пациентам также следует избегать использования некоторых тканей, таких как шерсть и смеси шерсти, которые могут беспокоить из-за ланолина или просто из-за текстуры, которая вызывает трение кожи и, следовательно, может усугубить цикл зуд-царапина. ⁵ При купании пациентам следует использовать теплую (не горячую) воду и сразу же наносить увлажняющие средства в течение 5 минут, чтобы предотвратить высыхание кожи. ⁵

Пациентам рекомендуется купаться на короткие промежутки времени по 5–10 минут в теплой воде до одного раза в день с использованием немыльных, гипоаллергенных и не вызывающих раздражения моющих средств или растворов для удаления любых аллергенов или раздражителей и для увлажнения кожи. ⁵ Хотя большинство пациентов с AD обычно выбирают душ, есть некоторые свидетельства того, что принятие ванны с разбавленным гипохлоритом натрия («отбеливающие ванны») может быть полезным для уменьшения тяжести заболевания; однако исследования противоречат друг другу, и ванны с отбеливателем могут быть не более эффективными, чем обычные водяные. ^12–14 Неизвестно, следует ли смывать эту отбеливающую воду после этого. Как отмечалось ранее, все купания следует сразу же после увлажнения.

Применение увлажняющих кремов является неотъемлемой частью лечения БА, поскольку их постоянное использование снижает тяжесть заболевания и, вероятно, уменьшает потребность в фармакологических вмешательствах. ¹⁵ Увлажняющие средства должны содержать смягчающие, а также окклюзионные и / или увлажняющие вещества для оптимизации увлажнения кожи и не содержать отдушек и добавок. ^16,17 Увлажняющие средства следует применять обильно и часто, чтобы уменьшить ксероз. Наиболее эффективными увлажняющими средствами часто являются мази; однако некоторые пациенты могут посчитать мази слишком жирными для повседневной деятельности, поскольку они не втираются и могут испачкать одежду и постельное белье. ^18,19 Следующим по эффективности носителем является густой или «смягчающий» крем, который в идеале доступен в большом размере, поэтому у него есть достаточные количества для использования в соответствии с рекомендациями (454 г на фунт в США). ¹⁹ Кремы могут переноситься лучше, чем мази, что может привести к лучшему соблюдению режима лечения. Плюсы / минусы этих двух транспортных средств следует обсудить с пациентом. Следует отметить, что некоторые пациенты со множеством трещин или эрозий могут обнаружить, что многие средства местного действия «жгут» или «жгут» из-за добавления консервантов, таких как пропиленгликоль, сорбитана сесквиолеат, парабены, ланолин, ароматизаторы, метилизотиазолинон и консерванты, выделяющие формальдегид. ²⁰ Замена носителя на мазь может уменьшить эти симптомы, поскольку они часто не содержат консервантов или других потенциально раздражающих ингредиентов. ¹⁸

Факельная (реактивная) очистка

Благодаря рецидивирующему и ремиттирующему течению AD, многие пациенты добились успеха в более интенсивном лечении своего заболевания во время обострений и уменьшении лечения, когда их болезнь лучше контролируется. Оптимальный метод лечения для реактивного лечения зависит от тяжести заболевания, локализации AD и предпочтений пациента и врача. Кроме того, важно учитывать, связаны ли обострения АД со вторичными кожными инфекциями, которые могут потребовать дополнительного лечения.

Местная терапия

Кортикостероиды местного действия

Кортикостероиды для местного применения (ТКС) являются препаратами первой линии для лечения острого обострения АД, поскольку они обеспечивают более быстрые эффекты, которые приводят к уменьшению воспаления и зуда. ^18,19 Эффективность и носитель TCS должны быть адаптированы в зависимости от возраста пациента, тяжести заболевания, местоположения поражения, предпочтений пациента и стоимости. ¹⁸

ТКС с низкой активностью лучше всего подходят при легких формах заболевания и для чувствительных областей, таких как лицо, пах или подмышечная впадина. ¹⁹ TCS средней активности подходят для большинства других поверхностей тела. ²¹ Высокоэффективные ТКС лучше всего применять для толстой / лишайниковой кожи, такой как ладони / подошвы стоп и лодыжек, а также для значительных обострений. ²¹ Хотя высокоактивные ТКС более эффективны, они имеют более высокий риск местных и редко даже системных побочных эффектов (НЯ).

Влажное обертывание с увлажняющей мазью или TCS (мазь) средней активности может быть рассмотрено во время обострения. ^24,25

Ингибиторы кальциневрина для местного применения

Ингибиторы кальциневрина для местного применения, включая 0,1% мазь такролимуса, 0,03% мазь такролимуса и 1% крем пимекролимуса, считаются препаратами второй линии для лечения обострений AD. ^18,22 TCI являются продуктами бактерий Streptomyces , которые ингибируют кальциневрин-зависимую активацию Т-клеток путем связывания с FKBP-12, который ингибирует кальциневрин, что приводит к блокаде передачи сигнала в пути Т-лимфоцитов и в конечном итоге блокирует выработку провоспалительных цитокинов. ^18,23 Существуют противоречивые данные о взаимодействии между TCI и кожным барьером у пациентов с БА. Некоторые исследования предполагают, что TCI снижают синтез эпидермальных липидов и антимикробных пептидов, что приводит к увеличению проницаемости кожного барьера и снижению антимикробной функции, в то время как другие предполагают, что TCI могут улучшить клинические и биофизические свойства барьерной функции. ^24,25 TCI — это экономия стероидов, что является важным соображением для пациентов, которым может потребоваться длительное лечение TCS, и поэтому они подвержены большему риску вышеупомянутых побочных эффектов.TCI уменьшают воспаление с эффективностью, аналогичной TCS средней активности. ^26,27 TCI могут быть подходящим выбором для пациентов с AD на веках, лице, паху или подмышками. Хотя только 0,03% мазь такролимуса одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для детей в возрасте от 2 до 15 лет с умеренной и тяжелой формой БА, как 0,03% такролимуса, так и более сильная 0,1% мазь одобрены для пациентов старше 15 лет. лет с АД средней и тяжелой степени. ¹⁸ Пимекролимус 1% крем одобрен для пациентов с БА легкой и средней степени тяжести в возрасте от 2 лет и старше. ¹⁸

Следует отметить, что TCI поставляются с предупреждением FDA о черном ящике, основанном на теоретическом риске злокачественного новообразования от системных ингибиторов кальциневрина в исследованиях на животных и пациентах с трансплантатами. Однако клинические испытания, постмаркетинговый надзор, фармакокинетические и токсикологические исследования показали, что общая частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших TCI, не превышает общей популяции. ²⁸ Наиболее частым побочным эффектом, сообщаемым от TCI, является «жжение» кожи или «покалывание», что может привести к тому, что некоторые пациенты преждевременно прекратят использование TCI.Однако это ощущение обычно проходит в течение недели использования. Кроме того, предварительное охлаждение трубки TCI может уменьшить ощущение жжения. ²⁹

Ингибиторы ФДЭ4 для местного применения

В декабре 2016 года первый местный ингибитор ФДЭ4, мазь кризаборола 2%, был одобрен для лечения БА легкой и средней степени тяжести у пациентов в возрасте от 2 лет. ^30,31 Ингибиторы PDE4 подавляют продукцию цитокинов и ROS, которые, как было показано, играют роль в сохранении дефекта кожного барьера и воспаления, связанного с AD. ³² В ходе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) было показано, что этот препарат безопасен и эффективен в течение периода лечения до 1 года. Наиболее частым НЯ, связанным с лечением, было жжение кожи. ^30,33

Проактивная (поддерживающая) терапия

В случаях умеренной или рецидивирующей БА обычно рекомендуется проактивное лечение, поскольку было показано, что оно снижает риск рецидива. ³⁴ Профилактическая терапия определяется как использование местного противовоспалительного средства обычно два раза в неделю в течение 2 дней подряд (терапия выходного дня) на ранее пораженных участках кожи в сочетании с ежедневным обильным нанесением увлажняющих средств на все тело в течение неопределенный, но длительный период времени. ³⁵ Обычно в качестве местных противовоспалительных средств рекомендуются TCS средней активности или TCI. ¹⁹ Проактивная терапия может снизить частоту обострений AD, одновременно сводя к минимуму потенциальные побочные эффекты, обычно связанные со средним или высоким уровнем активности TCS.

Системная терапия

В случаях тяжелой БА с неадекватным контролем, несмотря на оптимизированное местное лечение, может быть рассмотрена системная терапия. Единственными двумя утвержденными FDA системными препаратами в США на момент подачи заявки являются дупилумаб и системные стероиды.Циклоспорин (CsA) одобрен в некоторых европейских странах и Японии. ³⁶

Дупилумаб

Дупилумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело против общей альфа-субъединицы рецепторов IL-4 и IL-13, которое блокирует действие этих двух канонических цитокинов Т-хелперов типа 2 (Th3), которые обычно обнаруживаются в коже пациентов с БА. . ³⁷ Дупилумаб был одобрен FDA в марте 2017 года для лечения БА средней и тяжелой степени у взрослых и в настоящее время считается системным лечением первой линии.Два крупных (n = 671 и n = 708) долгосрочных (16 недель) рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования (RDBPCT) с подкожным введением дупилумаба показали быстрое и значительное улучшение тяжести заболевания (площадь и тяжесть экземы). Index, EASI) и степень поражения (площадь поверхности тела, BSA). ³⁸ Добавление TCS к лечению дупилумабом привело к еще большему улучшению признаков и симптомов БА по сравнению с одним дупилумабом. ³⁹ Наиболее частые побочные эффекты, связанные с дупилумабом, включают ряд глазных жалоб, обычно сообщаемых как сухой глаз, неинфекционный конъюнктивит и блефарит.Дупилумаб не требует лабораторного мониторинга или скрининга на туберкулез или гепатит B / C. Кроме того, у пациентов, получавших дупилумаб, не наблюдается повышенного риска инфицирования. ³⁹

Рекомендация

Дупилумаб рекомендуется в качестве терапии первой линии для лечения БА средней и тяжелой степени, учитывая эффективность и безопасность, продемонстрированные в двух крупных долгосрочных РКИ. TCS, TCI и кризаборол могут использоваться в сочетании с дупилумабом для лечения обострения болезни Альцгеймера.

Глюкокортикоиды системного действия

Глюкокортикоиды, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и почти повсеместно эффективные, должны использоваться редко и только как мост к более устойчивому плану лечения.Нет качественных РКИ, оценивающих безопасность и эффективность системных глюкокортикоидов при БА. Систематический обзор безопасности и эффективности системных кортикостероидов при БА рекомендовал ограничить их использование короткими курсами, когда другие варианты недоступны, для немедленного купирования острых обострений, в качестве перехода к стероидсберегающему лечению или в наиболее тяжелые, не поддающиеся лечению случаи. ^40,41 Согласно последним рекомендациям Европейской целевой группы по атопическому дерматиту, начальная доза составляет 0.5 мг / кг / день в течение 1-2 недель, которые следует постепенно снижать в течение 1 месяца, чтобы снизить риск рецидива. ⁵ Конус должен перекрываться средством, сберегающим стероиды. Особое внимание следует уделять педиатрическим пациентам из-за потенциальной обеспокоенности задержкой или замедлением роста костей. ⁴²

Рекомендация

Системные глюкокортикоиды следует использовать очень редко и только в течение короткого времени с медленным снижением из-за серьезных побочных эффектов при длительном лечении даже низкими дозами кортикостероидов (≤15 мг / день, эквивалент преднизона) или повторными курсами из-за высокий риск серьезных побочных эффектов, включая переломы, желудочно-кишечные кровотечения, катаракту, ожирение, задержку / уменьшение роста и инфекции. ⁴³

Циклоспорин

CsA одобрен для лечения взрослых (т. Е. Старше 16 лет) с БА как минимум в 15 европейских странах, Австралии и Японии. CsA представляет собой пероральный ингибитор кальциневрина, который подавляет активацию фактора транскрипции Т-клеток, NF-AT, и тем самым предотвращает транскрипцию ряда цитокинов, включая IL-2, тем самым уменьшая воспаление. ^42,44 Систематический обзор 2013 года показал, что CsA успешно улучшил БА со средним улучшением на 50–95%, как оценивалось по различным баллам клинической тяжести, через 10 дней — 8 недель лечения. ⁴⁵ Прямые испытания, включенные в этот обзор, показали, что CsA более эффективен, чем внутривенный иммуноглобулин, преднизолон и фототерапия. ⁴⁵ Последние рекомендации Американской академии дерматологии (AAD) рекомендуют начальную дозу 3–6 мг / кг / день, ссылаясь на то, что более высокие начальные дозы приводят к более быстрому контролю над болезнью и улучшению показателей качества жизни. ⁴² Доза 5 мг / кг / день обычно считается максимальной в дерматологии. CsA рассматривается как краткосрочное или временное лечение неконтролируемого AD, и его следует использовать для перехода (хотя и более медленного, чем системные глюкокортикоиды) к более безопасному и долгосрочному лечению.Существует общее мнение, что непрерывное лечение CsA более 1–2 лет не рекомендуется в первую очередь из-за риска необратимого заболевания почек. ⁴² Наиболее частые побочные эффекты CsA включают гипертензию и нефротоксичность, которые зависят как от дозы, так и от продолжительности. ⁴⁵ Другие побочные эффекты включают гипертрихоз, головные боли, тошноту, диарею, гиперплазию десен и низкий уровень магния в сыворотке. ⁴⁵

Рекомендация

CsA может быть рекомендован в качестве эффективного второго ряда или краткосрочного лечения БА от умеренной до тяжелой степени тяжести на основании нескольких высококачественных РКИ. ⁴⁵ Необходимы более крупные долгосрочные исследования, чтобы полностью прояснить передовые методы мониторинга нефротоксичности в популяции AD, прежде чем они будут рекомендованы для лечения более 1–2 лет.

Фототерапия

Ультрафиолетовое (УФ) излучение оказалось эффективным методом лечения при умеренной и тяжелой АД из-за его предполагаемой способности уменьшать колонизацию Staphylococcus aureus , улучшать барьерную функцию кожи, уменьшать зуд и уменьшать воспаление тканей, связанное с АД. . ^46,47 Четыреста двадцать восемь исследований и 19 РКИ, в которых приняли участие более 900 субъектов, показали, что фототерапия средней дозой UVA1 и узкополосная (NB) -UVB фототерапия являются наиболее безопасными и наиболее эффективными методами фототерапии для пациентов с БА средней и тяжелой степени. , с аналогичной эффективностью. ^48–51 Было также показано, что NB-UVB безопасен и эффективен для детей в возрасте от 3 лет; однако обычно рекомендуется для детей старшего возраста. ⁴⁸ Фототерапия обычно хорошо переносится пациентами.Возможные побочные эффекты включают ксероз, зуд, эритему и жжение кожи. ^43,49 Потенциал фотоканцерогенеза при фототерапии как UVA1, так и NB-UVB не определен. ^46,46 NB-UVB — наиболее часто используемый подход фототерапии в США для лечения БА.

Рекомендация

Фототерапия, особенно NB-UVB и средняя доза UVA1, рекомендуется в качестве метода лечения второй линии как для краткосрочного, так и для долгосрочного лечения умеренной и тяжелой БА у детей и взрослых, учитывая ее профиль безопасности и эффективности из множества качественные РКИ.Фототерапию можно использовать в сочетании со смягчающими средствами и TCS, чтобы уменьшить обострения. Фототерапия обычно не рекомендуется младенцам и детям младшего возраста, пока они не смогут спокойно стоять в аппарате и надевать соответствующие средства защиты глаз.

Метотрексат

Метотрексат (MTX) — химиотерапевтическое средство, которое блокирует синтез ДНК, РНК и пуринов путем ингибирования дигидрофолатредуктазы, которая, в свою очередь, подавляет функции лимфоцитов. ⁴² В небольшом (n = 42) 12-недельном РКИ, MTX (10–22.5 мг / неделю), как было обнаружено с помощью шкалы тяжести атопического дерматита SCORing (SCORAD), имеет эффективность, аналогичную эффективности азатиоприна (AZA) (1,5–2,5 мг / кг / день), со снижением примерно на 40% в обеих группах лечения взрослых. с тяжелым АД. ⁵² Частота НЯ была одинаковой в обеих группах лечения, и большинство НЯ были классифицированы как легкие. В другом небольшом (n = 40) 12-недельном РКИ сравнивали низкие дозы метотрексата (7,5 мг / неделя) с низкими дозами CsA (2,5 мг / кг / день) у детей в возрасте 8–14 лет с тяжелой формой БА. ⁵³ Через 12 недель обе группы показали одинаковое снижение оценки SCORAD: 49% в группе метотрексата по сравнению с 45% в группе CsA. ⁵³ В этом исследовании CsA показал быстрое начало действия (2–3 недели) по сравнению с несколько более медленным началом действия метотрексата (3-5 недель), но после прекращения приема метотрексат ассоциировался с более длительным временем до рецидива (20 недель) по сравнению с CsA (14 недель). ⁵³ Самые последние руководящие принципы AAD рекомендуют начальные дозы метотрексата от 7,5 до 25 мг в неделю в сочетании с 1 мг фолиевой кислоты в день, чтобы помочь снизить токсичность метотрексата. ⁴² При достижении и поддержании клиренса или почти полного клиренса метотрексат следует уменьшить или отменить, используя смягчающие и местные агенты для поддержания ремиссии. Если нет ответа через 12–16 недель, следует рассмотреть альтернативную терапию. ⁴² Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, другие симптомы со стороны ЖКТ и стоматит. Наиболее серьезными побочными эффектами являются угнетение функции костного мозга, фиброз легких и гепатотоксичность. ⁴² Считается, что риск этих потенциально серьезных побочных эффектов ниже в популяции AD по сравнению с пациентами с псориазом, возможно, из-за более низких показателей ожирения, алкоголизма, метаболического синдрома и полипрагмазии. ⁴²

Рекомендация

рекомендуется в качестве варианта третьей линии для длительного лечения детей (≥8 лет) и взрослых с БА от умеренной до тяжелой степени тяжести на основании результатов двух небольших долгосрочных РКИ. Это лечение может быть особенно полезно для пациентов, не являющихся кандидатами на CsA.

Микофенолятмофетил (ММФ)

MMF и микофенолят натрия подавляют синтез пурина в B- и T-лимфоцитах, напрямую ингибируя инозинмонофосфатдегидрогеназу. ⁵⁴ Общая эффективность MMF зависит от полиморфизма UGT1A9, который в конечном итоге влияет на метаболизм MMF. ⁵⁵ В исследовании 2017 года, посвященном оценке активности фермента UGT1A9 и биодоступности MMF, 85% субъектов, несущих полиморфизм UGT1A9, не отвечали на MMF, предположительно из-за неоптимального воздействия MMF. ⁵⁵ Исследования, оценивающие эффективность MMF при AD, крайне ограничены. В одном небольшом (n = 55) 36-недельном РКИ сравнивали микофенолят натрия с энтеросолюбильным покрытием (EC-MPS) с CsA у взрослых пациентов с БА, у которых лечение сильнодействующими TCS оказалось неэффективным. ⁵⁶ Пациенты сначала получали CsA 5 мг / кг / день в течение 6 недель, а затем рандомизировали на CsA 3 мг / кг / день или EC-MPS 1440 мг / день в течение 30 недель. После первых 10 недель снижение показателя SCORAD было больше в группе лечения CsA; однако к концу поддерживающей фазы активность заболевания была одинаковой в обеих группах. ⁵⁶ После прекращения лечения рецидив наступал быстрее в группе CsA по сравнению с группой EC-MPS. ⁵⁶ НЯ были легкими и преходящими в обеих группах.Были проведены две небольшие (n = 14, n = 12) ретроспективные серии случаев использования MMF в качестве монотерапии у детей (возраст 2-17 лет), и результаты показали значительное улучшение тяжести заболевания. ^57,58 Рекомендуемые начальные дозы MMF составляют 1000–1 500 мг два раза в день для взрослых и 20–50 мг / кг / день для детей. ⁵⁹

Рекомендация

MMF или EC-MPS могут быть многообещающими агентами третьей линии у пациентов с БА от умеренной до тяжелой, которые неэффективны или не являются кандидатами на применение других иммунодепрессантов не по назначению.Необходимы более крупные долгосрочные РКИ, чтобы дать какие-либо дальнейшие рекомендации по дозировке, мониторингу и долгосрочной терапии умеренной и тяжелой АД. Скрининг на полиморфизм UGT1A9 до начала лечения может быть рассмотрен для выявления потенциальных лиц, не отвечающих на MMF.

Азатиоприн

AZA действует путем ингибирования синтеза пуринов и, следовательно, ингибирует производство РНК и ДНК, особенно в высокопролиферативных клетках, таких как белые кровяные тельца, обычно встречающиеся при многих воспалительных заболеваниях. ⁴² Он одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита (РА) и профилактики отторжения почечного трансплантата, но используется не по назначению при рефрактерной AD. Эффективность AZA в лечении AD оценивалась в нескольких исследованиях. Два РКИ для взрослых показали, что AZA более эффективен, чем плацебо, в течение 12 недель. ^60,61 Оценка шестизначного шестизначного атопического дерматита (SASSAD) снизилась на 37% по сравнению с 20% у взрослых с умеренной и тяжелой формой БА, получавших 1 или 2,5 мг / кг / день на основе тиопуринметилтрансферазы (TPMT) активность по сравнению с плацебо. ⁶¹ Знание уровня ТМФТ у пациента до начала лечения важно, так как низкая или отсутствующая активность фермента увеличивает риск токсичности AZA, такой как миелосупрессия. ⁴⁵ В небольшом перекрестном испытании 2,5 мг / кг / день у пациентов с тяжелой формой БА, лечение снизило оценку SASSAD на 26% по сравнению с 3% в группе плацебо. ⁶⁰ АЗА в дозах 1,5–2,5 мг / кг / день и метотрексат в дозах 10–22,5 мг / неделю оказались одинаково эффективными в течение 12-недельного режима в сравнительном исследовании с аналогичным снижением показателей SCORAD. ⁵² Самые последние руководящие принципы дозирования, установленные AAD, рекомендуют диапазон доз от 1 до 3 мг / кг / день. ⁴² Отсроченный терапевтический эффект может быть отмечен с AZA, требующим более 12 недель лечения для достижения полного клинического эффекта. После получения разрешения от AD, прием AZA следует сократить до прекращения с использованием TCS, TCI и смягчающих средств для поддержания. Наиболее частые побочные эффекты AZA включают тошноту и рвоту. ^42,52,53 Длительное употребление было связано с лимфопенией, прогрессирующей анемией, немеланомным раком кожи и временным повышением уровня ферментов печени. ^42,45 Кроме того, есть доказательства того, что лечение AZA связано с дозозависимым и длительным повышенным риском неходжкинской лимфомы и гепатоспленической Т-клеточной лимфомы. ^62–65

Рекомендация

AZA рекомендуется в качестве лечения третьей линии при умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера, учитывая его умеренный уровень эффективности, как показано в нескольких небольших исследованиях. AZA обычно предназначен для пациентов, которые не являются кандидатами для других агентов третьей линии, учитывая его профиль безопасности.

Неудача лечения

Если пациенты не реагируют на какое-либо из вышеупомянутых доступных методов лечения БА, необходимо изучить такие факторы, как плохое соблюдение режима лечения и неправильное использование назначенной терапии. Учитывая масштабы дезинформации, доступной для пациентов и / или лиц, осуществляющих уход за ними, о методах лечения БА, крайне важно, чтобы врачи предоставляли четкие и простые для понимания инструкции, чтобы пациенты понимали предписанный режим лечения и чувствовали себя комфортно.Кроме того, особое внимание следует уделять хроническому рецидивирующему и ремиттирующему характеру этого заболевания, и необходимо продолжать соответствующее лечение, несмотря на улучшение тяжести заболевания с помощью предписанной схемы лечения. Если установлено, что плохое соблюдение режима лечения и неправильное использование лекарств не приводят к неэффективности лечения, необходимо изучить другие факторы, в том числе реакции гиперчувствительности на местные методы лечения, кожные инфекции и другие усугубляющие факторы окружающей среды. Если эти факторы можно исключить, тогда необходимо исключить имитаторов AD, включая, помимо прочего, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит, себорейный дерматит, псориаз, чесотку и опоясывающий лишай.Кроме того, для исключения CTCL может потребоваться серийная биопсия.

Новые методы лечения, в настоящее время проходят III фазу клинических испытаний

Тофацитиниб

Тофацитиниб — ингибитор JAK, в настоящее время одобренный FDA для лечения РА в качестве перорального средства. Тофацитиниб снижает выработку провоспалительных цитокинов, препятствуя передаче сигналов множественными цитокинами, относящимися к аллергическим заболеваниям, включая IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, IL-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса. ⁶⁶ 2% мазь тофацитиниба для местного применения для лечения БА легкой и средней степени тяжести оценивалась в небольшом (n = 69) 4-недельном РКИ фазы IIa, которое показало значительное изменение по сравнению с исходным уровнем в оценке EASI в пациенты, получавшие тофацитиниб (изменение –81,7%), по сравнению с плацебо (изменение –29,9%). ⁶⁷ Кроме того, 73% субъектов, получавших тофацитиниб, имели показатель глобальной оценки исследователя (IGA), указывающий на клиренс или почти клиренс в конце 4-недельного исследования, по сравнению с 22% субъектов, получавших плацебо. ⁶⁷ Общая частота НЯ была ниже в группе лечения по сравнению с группой плацебо, и НЯ были классифицированы как легкие. ⁶⁷ Рекомендуются долгосрочные и сравнительные испытания с другими местными методами лечения для дальнейшей оценки долгосрочной безопасности и эффективности.

Упадацитиниб

Упадацитиниб — это пероральный ингибитор JAK1, который исследуется для применения при умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера. ⁶⁸ В небольшом (n = 166) РКИ фазы II взрослые пациенты были рандомизированы в группу плацебо, или 7.Упадацитиниб в дозе 5, 15 или 30 мг один раз в день в течение 16 недель. Все дозы вызывали статистически значимое улучшение показателей EASI и IGA по сравнению с плацебо. ⁶⁸ Значительное уменьшение зуда наблюдалось уже через 1 неделю с уменьшением тяжести заболевания, выявленным по шкалам EASI и IGA, на 2 недели для всех доз. ⁶⁸ Доза 30 мг привела к снижению среднего показателя EASI на 74% через 16 недель по сравнению с уменьшением на 23% в группе плацебо ( P <0,001). Наиболее частыми НЯ были инфекции верхних дыхательных путей и акне. ⁶⁸ Для дальнейшего изучения профиля безопасности упадацитиниба необходимы долгосрочные РКИ.

PF-04965842

PF-04965842 представляет собой пероральный ингибитор JAK1, который исследуется для использования при умеренной и тяжелой болезни. ⁶⁹ В РКИ фазы II (n = 269) взрослые пациенты были рандомизированы в группу плацебо или 10, 30, 100 или 200 мг PF-04965842 один раз в день в течение 12 недель. ⁷⁰ Статистически значимое улучшение показателя IGA наблюдалось при дозе 200 мг по сравнению с плацебо, а статистически значимое улучшение показателя EASI наблюдалось в группах дозирования 100 и 200 мг по сравнению с группой плацебо. ⁷⁰ Наиболее частыми НЯ были головная боль, тошнота, диарея и инфекции верхних дыхательных путей во всех группах дозирования и группе плацебо. ⁷⁰ Для дальнейшего изучения эффективности и безопасности PF-04965842 необходимы более крупные долгосрочные РКИ.

Барицитиниб

Барицитиниб — пероральный ингибитор JAK1 и JAK2, который в настоящее время одобрен для лечения РА в Европе и Японии. ⁷¹ В небольшой (n = 124) фазе II RDBPCT пациенты были рандомизированы для приема плацебо один раз в день или 2 или 4 мг барицитиниба в течение 16 недель после 4-недельного вводного курса ежедневного использования TCS.У большего числа пациентов, получавших барицитиниб в дозе 4 мг, показатель EASI снизился на 50% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (61% против 37%) на 16 неделе, а барицитиниб также значительно уменьшил зуд и нарушение сна. ⁷¹ НЯ были дозозависимыми, и наиболее частыми из них в группе барицитиниба 4 мг были головная боль, повышение креатининфосфокиназы и ринофарингит. ⁷¹ Необходимы более крупные долгосрочные испытания для оценки безопасности и эффективности барицитиниба в качестве монотерапии. ⁷²

Tradipitant

Tradipitant — антагонист NK-1R, который разрабатывается для уменьшения зуда у пациентов с AD. ⁶⁹ Постулируется, что NK-1R и SP регулируют нейрогенное воспаление и восприятие боли. ⁶⁹ NK-1R и SP также экспрессируются эндотелиальными и иммунными клетками, и высокие уровни SP тесно связаны с зудом при хронических воспалительных дерматозах. ^73,74 В ходе исследования фазы II, подтверждающего концепцию, 69 взрослых пациентов с резистентным к лечению зудом, ассоциированным с БА, были рандомизированы для приема 100 мг традиционного препарата один раз в день или плацебо в течение 4 недель.Пациенты, получавшие традиционную терапию, имели значительное улучшение по шкале ВАШ по сравнению с исходным уровнем; однако не было статистически значимой разницы между группами традиционного и плацебо по шкале ВАШ, SCORAD или EASI. Чтобы действительно определить, является ли этот препарат эффективным средством лечения зуда, связанного с БА, необходимы более крупные долгосрочные РКИ с различными режимами дозирования.

Немолизумаб

Немолизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против рецептора IL-31.IL-31 — это цитокин, связанный с зудом и хроническим воспалением кожи. ⁷⁶ В 12-недельном рандомизированном контролируемом исследовании фазы II оценивалась эффективность немолизумаба при лечении взрослых пациентов с БА от умеренной до тяжелой. Это РКИ среднего размера (n = 264) продемонстрировало, что немолизумаб в трех различных дозах (0,1, 0,5 и 2 мг / кг) превосходил плацебо в снижении зуда. Кроме того, также наблюдались умеренные улучшения показателей EASI и изменения BSA, но только при двух самых высоких дозах (0,5 и 2 мг / кг) по сравнению с плацебо. ⁷⁷ Общая частота НЯ была аналогична той, что наблюдалась в группе плацебо, и НЯ были классифицированы как легкие, причем наиболее частыми НЯ были обострение БА и инфекции дыхательных путей. ⁷⁷ Рекомендуются долгосрочные и сравнительные испытания с другими методами лечения, чтобы лучше оценить долгосрочную безопасность и эффективность.

Лебрикизумаб

Лебрикизумаб представляет собой моноклональное антитело, направленное против IL-13, цитокина Th3, который, как было показано, играет ключевую роль в дисфункции барьера, дефектах врожденного иммунитета, сенсибилизации аллергенов и воспалении, связанном с AD. ⁷⁸ В 12-недельном РКИ среднего размера (n = 209) фазы II среди взрослых пациентов с БА средней и тяжелой степени тяжести 82,4% пациентов получали лебрикизумаб в дозах 125 или 250 мг (каждые 4 недели). в сочетании с TCS достигнута основная конечная точка 50% снижения оценки EASI по сравнению с 62,3% в группе плацебо ( P = 0,026). ⁷⁹ НЯ были сходными в группах лечения и плацебо и в основном были от легкой до умеренной. ⁷⁹ Хотя это испытание показывает многообещающие результаты для лебрикизумаба в качестве сопутствующей терапии при лечении БА средней и тяжелой степени тяжести, необходимы испытания, оценивающие его эффективность в качестве монотерапии, а также долгосрочные и сравнительные испытания с другими системными методами лечения.

Тралокинумаб

Тралокинумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое нацелено и ингибирует IL-13, цитокин Th3, прочно связанный с патогенезом БА. ⁸⁰ В 12-недельном РКИ среднего размера (n = 204) фазы IIb с участием взрослых пациентов с БА от умеренной до тяжелой степени тяжести оценивали несколько доз тралокинумаба (45, 150 или 300 мг), вводимых каждые 2 недели в течение 12 недель. недель против плацебо. Больше пациентов, получавших дозу 300 мг, достигло балла IGA 0 или 1 (26,7%) по сравнению с группой плацебо (11.8%). ⁸¹ НЯ были сходными в группах лечения и плацебо, причем наиболее распространенными НЯ были инфекции верхних дыхательных путей. ⁸¹ Для более полной оценки долгосрочной безопасности и эффективности рекомендуются более крупные долгосрочные исследования. Исследования, оценивающие эффективность тралокинумаба в качестве монотерапии, продолжаются.

Фезакинумаб

Фезакинумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на IL-22, который, как полагают, играет уникальную роль в некоторых эпителиальных аномалиях, связанных с БА. ⁸² В небольшом (n = 60) РКИ фазы II взрослые пациенты с БА от умеренной до тяжелой получали внутривенное введение фезакинумаба или плацебо каждые 2 недели в течение 10 недель. Снижение показателя SCORAD наблюдалось во всех группах лечения, но снижение значимо отличалось только у пациентов с тяжелой формой БА. ⁸² НЯ были схожи в группах лечения и плацебо и были классифицированы как легкие, при этом наиболее частыми НЯ были инфекции верхних дыхательных путей. ⁸² Будущие исследования, оценивающие преимущества фезакинумаба, могут продемонстрировать большую эффективность, если включение в исследование будет нацелено на пациентов с БА с высокой тканевой экспрессией IL-22. ^83–85

Устекинумаб

Устекинумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с общей субъединицей белка p40 человеческих IL-12 и IL-23, тем самым предотвращая взаимодействие с их общим рецептором. ⁸⁶ В настоящее время он одобрен для лечения болезни Крона, бляшечного псориаза и псориатического артрита. В систематическом обзоре применения устекинумаба в лечении БА, включая восемь случаев и два РКИ (n = 107), в общей сложности 58% пациентов показали улучшение в их AD. ⁸⁶ Хотя устекинумаб хорошо переносился, вполне вероятно, что он может быть эффективным только для подгруппы пациентов с AD, таких как пациенты с ранним началом AD и, возможно, пациенты азиатского происхождения с AD. ^87,88

Заключение

Основа лечения AD — бережный уход за кожей и частое увлажнение. При обострениях легкой формы АД следует добавить дифференцированный реактивный подход с ТКС, ТХИ или кризаборолом с низкой и средней активностью. Для пациентов со средней степенью БА использование TCS средней и высокой активности обычно оправдано до тех пор, пока лечение не будет прекращено.Для тех, у кого частые рецидивы, на ранее пораженных участках следует использовать проактивную ТКС средней и высокой активности или ТХИ. Если эти варианты лечения не приводят к значительному улучшению, системная терапия является следующим шагом на терапевтической лестнице. Дупилумаб в настоящее время является системным препаратом первой линии для взрослых с устойчивой к лечению экземой средней и тяжелой степени. Если лечение дупилумабом не принесло успеха, следует рассмотреть возможность лечения второй линии, включая CsA или фототерапию (NB-UVB или UVA1).Кратковременные системные глюкокортикоиды следует использовать только как мост к более устойчивому лечению или в самых тяжелых, рефрактерных случаях. Варианты лечения третьей линии включают метотрексат, MMF и AZA. Для пациентов, которые не реагируют на какие-либо одобренные в настоящее время методы лечения AD, необходимо учитывать такие факторы, как плохое соблюдение или неправильное использование лекарств, реакции гиперчувствительности на местные методы лечения, кожные инфекции и другие усугубляющие триггеры окружающей среды. Если эти факторы можно исключить, может потребоваться одна или несколько биопсий кожи, чтобы исключить имитаторы AD, такие как CTCL.В настоящее время проходит фаза III клинических испытаний нескольких новых методов лечения с убедительными доказательствами эффективности при БА от легкой до умеренной и от умеренной до тяжелой. Если одобрение FDA будет предоставлено, эти дополнительные методы лечения предоставят дополнительные возможности для лечения резистентных заболеваний и могут позволить более индивидуальный подход к рефрактерной AD.

Ключевые моменты

• Точный диагноз необходим для установления эффективной схемы лечения.
• Хороший уход за кожей с использованием увлажняющих средств и мягких очищающих средств, а также предотвращение триггеров — необходимый первый шаг, независимо от тяжести заболевания.
• Систематический подход с местной противовоспалительной терапией должен использоваться при легкой и тяжелой болезни Альцгеймера и во время обострений любой степени тяжести.
• Дупилумаб и фототерапия — следующие шаги, если хорошего ухода за кожей и местных противовоспалительных средств недостаточно.
• Пациентам, у которых нет доступа к дупилумабу или фототерапии, у которых нет полного ответа или нет, или у которых есть значительные побочные эффекты, рекомендуется системная терапия циклоспорином, микофенолатом, азатиоприном или метотрексатом.Комбинированная терапия, такая как дупилумаб с другим системным иммуномодулирующим средством и / или фототерапия, недостаточно изучена.
• Для подгруппы пациентов, которые не реагируют на несколько системных методов лечения, необходимо исключить имитаторы AD, включая, помимо прочего, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит, себорейный дерматит, псориаз, чесотку и опоясывающий лишай. Кроме того, для исключения кожной Т-клеточной лимфомы может потребоваться серийная биопсия.

Раскрытие информации

Брайан Б. Джонсон работает следователем в Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Eli Lilly и Pfizer. Эбигейл И. Франко работает следователем в Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Eli Lilly и Pfizer. Лиза А. Бек работает исследователем в Regeneron Pharmaceuticals, Inc., AbbVie, Realm Therapeutics и Pfizer, а также консультантом Allakos, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Celgene, GSK, Leo Pharma, Eli Lilly, Novan, Novartis. , и Sanofi-Genzyme, а также владеет акциями Pfizer и Medtronic.Джеймс С. Преццано работает исследователем в компаниях AbbVie, Realm Therapeutics, Pfizer и Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Авторы не сообщают о других конфликтах интересов в этой работе.

Список литературы

Перспективы экспертов по лечению атопического дерматита от средней до тяжелой: многопрофильный консенсус в отношении существующих и новых методов лечения

Атопический дерматит (БА) — распространенное хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, поражающее детей и взрослых . До недавнего времени единственным вариантом системного лечения, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, для пациентов с умеренной и тяжелой формой АД были системные стероиды, которые не рекомендуются текущими руководящими принципами и обычно связаны с рецидивом болезни.Вместо этого клиницисты выбирают из нескольких иммунодепрессантов не по назначению, которые могут иметь серьезные побочные эффекты. Значительное количество этих пациентов не получают лечения. Исследования иммунопатогенеза БА проложили путь к новым целевым системным методам лечения БА от умеренной до тяжелой. В начале 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило дупилумаб для взрослых с умеренной и тяжелой формой БА, болезнь которых не контролируется должным образом с помощью местной терапии. Хотя национальные руководства могут быть очень полезны для клиницистов, процесс их обновления не позволяет своевременно включать новые методы лечения.Руководящий комитет экспертов по AD, включая дерматологов, аллергологов и представителя группы защиты интересов пациентов, разработал рекомендации на основе обзора литературы и мнений экспертов, чтобы помочь клиницистам понять, как новые методы лечения вписываются в текущую парадигму лечения, и предоставить практические рекомендации для оценка тяжести БА, ответа на лечение и неэффективности лечения.

Ключевые слова

Атопический дерматит

Экзема

Рекомендации

Диагноз

Лечение

Аллергия

Используемые аббревиатуры

Американская академия администрации дерматологии

TCS

Кортикостероид для местного применения

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

© 2017 Авторы.Опубликовано Elsevier Inc. от имени Американской академии аллергии, астмы и иммунологии.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Клиническое руководство по атопическому дерматиту

Распространенность экземы, качество жизни и экономические последствия

Обзор

Эти факты и цифры представляют собой сводку самой последней информации из опубликованной научной литературы относительно распространенности экземы и бремени, с которым люди, живущие с экземой, сталкиваются каждый день.

Для получения дополнительной информации и ключевых идей, полученных в результате опросов сообщества пациентов и лиц, осуществляющих уход, NEA, пожалуйста, посетите краткие обзоры опросов In Your Words.

Общая картина

В США 31,6 миллиона человек (10,1%) страдают той или иной формой экземы.

У каждого десятого человека экзема разовьется в течение жизни, причем пик распространенности приходится на раннее детство.

Люди любого цвета кожи и любой национальности могут быть поражены экземой:

• Белый — 11%
• Афроамериканец / черный — 10%
• Житель азиатских или тихоокеанских островов — 13%
• Индейцы — 13%

Распространенность атопического дерматита у детей и взрослых (AD)

Примерно 9.6 миллионов американских детей в возрасте до 18 лет страдают БА, а одна треть — умеренными или тяжелыми заболеваниями.

Распространенность детской болезни Альцгеймера неуклонно увеличивалась с 8% до ~ 12% с 1997 года.

По оценкам, 16,5 миллионов взрослых в США (7,3%) имеют БА, которая первоначально началась в возрасте> 2 лет, при этом почти 40% страдают умеренным или тяжелым заболеванием.

Атопический дерматит — болезнь не только детского возраста; Каждый четвертый взрослый сообщает о появлении первых симптомов у взрослых.

Атопический дерматит поражает одинаковое количество детей мужского и женского пола, однако исследования показали, что он чаще встречается у взрослых женщин, чем у мужчин.

В США AD поражает больше детей афроамериканцев / чернокожих и детей европейского происхождения по сравнению с детьми латиноамериканского происхождения.

Несмотря на то, что процентное соотношение исследований варьируется, взрослые люди многорасового происхождения или белые, как правило, имеют самую высокую распространенность атопического дерматита.

Афро-американские / чернокожие и латиноамериканские дети, как правило, имеют более тяжелую АД по сравнению с белыми детьми.

У детей, рожденных за пределами США, на 50% ниже риск развития БА, который увеличивается после проживания в США.С. в течение 10 лет.

80% людей, страдающих БА, начинают заболевать в возрасте до 6 лет, и текущие данные предполагают, что по крайней мере 80% «перерастут» БА к подростковому или взрослому возрасту.

Дети с более тяжелой и стойкой АД имеют более высокий риск длительного заболевания, хотя АД может сохраняться независимо от степени тяжести.

Последствия экземы

Бремя болезней и смертность

Зуд — самый обременительный симптом БА, за которым следует покраснение и сухость кожи.

Недавнее исследование взрослых с умеренной и тяжелой формой БА показало, что 70,5% сообщили о сильном, невыносимом зуде за последние две недели, 85,8% сообщили о ежедневном зуде и 62,8% сообщили о зуде по крайней мере 12 часов в день.

Кожная боль — это недавно признанный симптом БА: 61% взрослых пациентов сообщили о боли, 33% испытывали боль по крайней мере один раз в неделю и 5,2% испытывали боль ежедневно.

Нарушение сна встречается примерно у 60% детей с БА, а родители детей с БА в четыре-восемь раз чаще спят менее шести часов в сутки по сравнению с лицами, осуществляющими уход за здоровыми детьми.

15–30% взрослых с БА испытывают проблемы со сном, включая бессонницу, дневную сонливость и утомляемость, и считают нарушение сна «самым» или «вторым по значимости» симптомом.

Более 55% взрослых с БА от умеренной до тяжелой сообщают о недостаточном контроле над заболеванием.

Каждый четвертый взрослый с БА оценивает свое здоровье как «удовлетворительное» или «плохое»; более 16% «очень» или «несколько» недовольны жизнью. Отрицательные оценки здоровья и удовлетворенности жизнью увеличиваются с увеличением степени тяжести БА.

Госпитализация в связи с обострениями болезни Альцгеймера и сопутствующими инфекциями приводит к сокращению продолжительности жизни на 8,3 года по сравнению с населением в целом. Вне госпитализации риск смерти по любой причине немного повышен у людей с БА.

Экзема оказывает сильнейшее влияние на продолжительность жизни, связанной с инвалидностью, у пациентов с кожными заболеваниями во всем мире.

Коморбидные состояния

Атопические состояния

У детей с AD часто развиваются другие атопические состояния в типичной последовательности пищевой аллергии, аллергического ринита и астмы, известной как атопический марш.Некоторые из этих состояний могут сохраняться годами, другие могут исчезнуть с возрастом.

У каждого третьего ребенка с АД дополнительно разовьется астма или аллергический ринит. Риск развития астмы увеличивается с увеличением степени АД, так как более 50% детей с тяжелой формой АД заболевают астмой.

У маленьких детей с АД в 6 раз выше вероятность развития пищевой аллергии по сравнению с детьми без АД.

Более 20% взрослых с БА также страдают астмой, и у них в два-четыре раза повышен риск аллергического ринита и пищевой аллергии.

Люди с атопическим дерматитом подвергаются повышенному риску развития серьезных бактериальных, вирусных и грибковых инфекций кожи.

Аутоиммунные и сердечные заболевания

нашей эры у взрослых связано с другими серьезными хроническими состояниями, которые способствуют плохому здоровью, включая диабет, ожирение, аутоиммунные заболевания, высокое кровяное давление и болезни сердца. Риск этих состояний увеличивается с тяжестью AD.

Инфекции

У госпитализированных взрослых с БА распространенность серьезных инфекций, включая кожные, респираторные и системные (сердце, мозг, желудочно-кишечный тракт, кости), значительно выше по сравнению с пациентами без БА.

Заболевания глаз

Взрослые с AD имеют повышенный риск заболеваний глаз, включая конъюнктивит, кератит и кератоконус; этот риск увеличивается с увеличением тяжести болезни Альцгеймера.

Психоневрологические заболевания

У детей с AD чаще диагностируется синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Дети и подростки с AD в два-шесть раз чаще страдают депрессией, тревожностью или расстройством поведения, чем дети без AD.

Взрослые с БА имеют в 2,5–3 раза более высокий риск тревоги или депрессии, который увеличивается с тяжестью заболевания, но до половины людей могут остаться недиагностированными.

AD на психическое здоровье выше, чем у пациентов с сердечными заболеваниями, диабетом и высоким кровяным давлением.

Недавние исследования показали, что люди с БА на 44% чаще проявляют суицидальные мысли и на 36% чаще пытаются покончить жизнь самоубийством.

Детство нашей эры оказывает значительное влияние на эмоциональное и социальное благополучие родителей и опекунов.

Воздействие на образ жизни

Половина взрослых с умеренным и тяжелым БА указывает, что БА значительно ограничивает их образ жизни; почти 35% взрослых с легкой формой БА также сталкиваются с некоторыми ограничениями в образе жизни.

Более одной трети людей с БА говорят, что они «часто» или «всегда» злятся или смущаются своей внешностью из-за болезни.

От одной трети до половины взрослых с БА избегают социальных взаимодействий из-за своей внешности.

Родители и опекуны детей с AD сообщают, что они стесняются внешнего вида своего ребенка, а также испытывают разочарование, беспомощность, грусть и чувство вины из-за болезни ребенка.

Дети, подростки и молодые люди, страдающие экземой, часто чувствуют себя изолированными от своих сверстников из-за ограничений образа жизни, связанных с заболеванием.

Девочки предподросткового возраста с БА чаще сообщают о нарушении самооценки здоровья, чем их сверстники-мужчины.

Каждый четвертый ребенок и подросток с БА подвергался издевательствам из-за своей болезни.

Около одной трети взрослых с БА сталкивались с проблемами в школе или на работе, и 14% взрослых считали, что их академический и / или карьерный рост был затруднен из-за БА.

Около 40% пациентов с экземой сообщили, что они отказались от работы или возможности получить образование из-за своей болезни.

Более 85% людей с БА указывают, что их болезнь влияет на тип одежды, которую носят «несколько» или «много». Девочки сообщают о большем количестве проблем с выбором одежды, чем мальчики.

Каждый третий взрослый с БА и их партнеры сообщили, что экзема мешает установлению отношений и их сексуальному здоровью.

Влияние на экономику и общество

Взрослые с БА, независимо от тяжести заболевания, с большей вероятностью будут брать на работу пять или более дней ежегодно по сравнению с их здоровыми коллегами.

Около 5,9 миллиона рабочих дней ежегодно теряются из-за экземы.

Люди с БА имеют более выраженные общие нарушения работы по сравнению с неповрежденными коллегами. Примерно 15% рабочего дня могут быть связаны с обострениями болезней.

Родители детей с АД потеряли продуктивность работы, что связано с тяжестью АД у их ребенка.

взрослых в США с БА от умеренной до тяжелой имеют почти на 16% меньше работы, чем люди с легкой формой БА.

Люди с БА чаще пользуются услугами здравоохранения, чем люди без БА, в том числе:

• На 371-489 долларов больше наличных расходов на человека в год, что выше, чем наличные расходы в связи с гипертонией и диабетом.
• Больше посещений амбулаторного врача
• Больше обращений в службу неотложной / неотложной помощи
• Больше госпитализаций

Сообщалось о расходах на лечение пациентов с БА:

• 17,6% задержка оказания помощи из-за опасений по поводу стоимости
• 13,1% не обращались за помощью из-за опасений по поводу стоимости
• 15,7% сообщают о неспособности оплатить стоимость рецептов

Стационарные расходы на лечение AD достигают почти 8,3 миллиона долларов в год для взрослых и более 3 долларов.3 миллиона в год для детей.

Общие прямые медицинские расходы в 2013 году составили в среднем 11 660 долларов на одного пациента с AD, что представляет собой дополнительные затраты в размере 3302 долларов в год. Затраты выше у пациентов с более тяжелым заболеванием.

В 2013 году стоимость лечения пациентов с атопическим дерматитом для системы здравоохранения составила 314 миллионов долларов.

Ежегодное экономическое бремя экземы, включая прямые медицинские расходы, косвенные затраты из-за потери производительности и воздействия на качество жизни, по консервативным оценкам, составляет 5 долларов.3 миллиарда.

Список литературы

% PDF-1.4 % 49 0 объект > эндобдж xref 49 75 0000000016 00000 н. 0000002521 00000 н. 0000002638 00000 н. 0000003210 00000 н. 0000003341 00000 п. 0000003733 00000 н. 0000004245 00000 н. 0000004446 00000 н. 0000004814 00000 н. 0000005249 00000 н. 0000005554 00000 н. 0000005857 00000 н. 0000006286 00000 н. 0000006321 00000 н. 0000006627 00000 н. 0000006961 00000 н.